Suppression of propofol-induced mitochondria-dependent cytotoxicity by HIF-1 activation

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 18K16501
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 55050:Anesthesiology-related
• Research Institution: Kansai Medical University
• Principal Investigator: OKAMOTO Akihisa 関西医科大学, 医学部, 研究員 (50509479)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: プロポフォール / プロポフォール注入症候群 / ROS / ミトコンドリア / 低酸素誘導性因子1 / HIF-1 / 代謝

Outline of Final Research Achievements

In cells with sustained activation of the transcription factor HIF-1, we found that the glycolytic system, which metabolizes glucose from pyruvate to lactate, was converted to a dominant metabolic pathway by the action of GLUT1 and LDHA, and the supply of electrons to the mitochondrial respiratory chain was suppressed by the action of PDK1, which suppresses the pathway through which pyruvate is transported to the mitochondria and converted to acetyl-CoA. In other words, HIF-1 activation in RCC4 cells reprogrammed the cells to a metabolic state that does not rely on mitochondrial respiration.
From these results, we concluded that propofol-induced cytotoxicity could be prevented by suppressing ROS production by artificially controlling HIF-1 activity.

Free Research Field

麻酔科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまで、世界的に著名な歌手・マイケル・ジャクソン氏が常用した結果死亡したり、2歳男児に術後管理目的で大量に投与された結果死亡したりと、度々プロポフォールの危険性が注目を浴びてきた。その一方で、プロポフォールは手術麻酔や集中治療の現場で幅広く使用され、現代医療に不可欠の薬剤である。今回、培養細胞を用いてPRISの発症機序解明に取り組んで、プロポフォールによる細胞死のプロセスにROSの産生増加が大きく関与していることを明らかにし、その制御を遺伝子工学的または薬理学的に行うことがPRISの発症・進展を防ぐための一つのアプローチとなりうることを示したことに本研究の意義がある。