2019 Fiscal Year Research-status Report
新規治療につながる抗癌剤耐性卵巣癌の分子標的：EMT転写因子ZEB1
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18K16795
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| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
坂田 純 愛知県がんセンター(研究所), がん予防研究分野, 研究員 (40778297)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 抗癌剤耐性卵巣癌 / 結合組織成長因子（CTGF） / EMT転写因子ZEB1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
卵巣癌治療において、抗癌剤耐性の獲得は予後に影響する重大な因子である。本研究では難治性再発卵巣癌治療の標的として、EMT転写因子ZEB1や結合組織成長因子CTGFが抗癌剤耐性や転移浸潤に関与していることを証明し、今後悪性度の高い難治性卵巣癌の新たな治療標的として実用化を目指したい。
実施計画として挙げた１～３の項目について、得られた結果について詳細は昨年度に報告済みで、今後は論文化を目指している。
また、昨年度に今後の課題としていた抗癌剤耐性卵巣癌細胞株のマイクロアレイによる遺伝子発現解析での高発現因子CTGFの機能評価と上皮性卵巣癌の抗癌剤耐性や転移浸潤への相互作用について解析を行った。
結合組織成長因子（CTGF / CCN2）は、CCNファミリーのメンバーに属しており、CTGFは、細胞増殖、遊走、血管新生および転移などの様々な攻撃的な腫瘍特性に関与することが報告されている。さらに、以前の研究によると、CTGFの発現は、乳癌、結腸直腸癌、骨肉腫などの抗腫瘍剤に対する化学療法抵抗性の獲得と密接に関連している。
CTGFが上皮性卵巣癌の化学療法抵抗性と転移能力の両方で中心的な役割を果たすこと、およびCTGF陽性がEOC患者の臨床転帰不良の貴重な予測因子である可能性があると仮定し、CTGF発現の予後への影響を調査し、EOC細胞の進行におけるCTGFの機能を分析した。
最初にCTGFの発現が上皮性卵巣癌患者の予後不良と有意に相関していることを明らかにした。CTGF高発現を伴うものは、低発現よりもOSおよびPFS率が低いことを示した。CTGF高発現を伴う患者の生存率が低い理由としては、CTGFの発現抑制によりパクリタキセル感受性が大幅に回復し、パクリタキセル抵抗性細胞の浸潤性/運動性が低下しており、パクリタキセル耐性と転移能力の両方の発達/維持がCTGF発現に起因することを示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
名古屋大学と協力しながら、愛知県がんセンターにて研究は継続している。今年度は臨床におけるデータから、抗癌剤耐性卵巣癌への抗癌剤rechallenngeの反応およびその臨床学的背景、さらに分子学的メカニズムを解析を進める予定である。
現施設でも研究が可能であるため、すこしでも研究に寄与できるよう、前施設での抗癌剤耐性再発卵巣癌症例も集積および解析し、論文化を目指す予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記に記したように、引き続き難治性卵巣癌におけるZEB1およびTGF-βの抗癌剤耐性、転移浸潤、血管新生抑制の分子生物学的解明と、その治療薬として注目す
るHDAC阻害剤の効果や有用性につき評価を継続していく。
また、抗癌剤耐性卵巣癌細胞株のマイクロアレイによる遺伝子発現解析を行ったところ、高発現因子としてCTGF(Connective tissue growth factor)があり、当
因子の抗癌剤耐性などの高悪性度に関与する機能評価およびZEB1との相互関係についても評価中である。
卵巣癌症例の施設の強みを生かし、抗癌剤耐性再発卵巣癌症例を集積および解析し、現行における抗癌剤耐性を改善する治療の可能性について、可能であればそ
の分子学的解析も加え、論文化を目指す予定である。
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| Causes of Carryover |
現在の勤務地での基礎研究が順調に進んでおらず、進行状況に遅れがでているが、引き続き難治性再発卵巣癌における抗癌剤耐性、転移浸潤、血管新生抑制の分子生物学的解明と、それを標的とした新規治療薬の効果や有用性につき評価を名古屋大学と連携を取りながら継続していく予定である。
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