2019 Fiscal Year Research-status Report
Study of neurocognitive circuits related to unique tactile temporal resolution in autism employing model mice
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18K18705
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| Research Institution | Kyorin University |
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Principal Investigator |
渥美 剛史 杏林大学, 医学部, 助教 (90781005)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井手 正和 国立障害者リハビリテーションセンター(研究所), 研究所 脳機能系障害研究部, 研究員 (00747991)
宮地 重弘 京都大学, 霊長類研究所, 准教授 (60392354)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2021-03-31
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| Keywords | 自閉症 / 感覚過敏 / マウスモデル / 時間分解能 / 不安障害 / fMRI / MRS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自閉症者では、通常気づかない微弱な刺激にも強い苦痛を感じるという、感覚過敏がみられる。これまで我々は、刺激の時間分解能が高い自閉症当事者ほど、強い感覚過敏を訴えることを報告している。自閉症者では、抑制性脳内神経伝達物質・GABAの機能不全や、不安障害との併発が広く報告されており、特異な感覚処理との関連が推測される。本研究では、自閉症における刺激の過剰な時間的処理や感覚の過敏性について認知神経・生理メカニズムを検討する。
極端に高い刺激の時間分解能を示す自閉症者の脳画像解析（fMRI）を行い、その関連脳部位を特定した。複数の自閉症者を対象に、この脳部位についてMRスペクトロスコピー（MRS）による脳内代謝物質測定を行った。その結果、GABAの濃度と当事者それぞれの感覚過敏の強さとの関連が見いだされた。当該年度はこれらの追加のデータ取得と解析を行い、fMRI実験の成果が国際誌に掲載され、MRS実験についても国際学会で報告を行った。また新たに、刺激の時間分解能と不安状態との関連について検討した。心理物理課題中に不安状態を惹起する刺激を挿入しその影響を分析したところ、自閉症者でのみ時間分解能の向上がみられた。このことから、自閉症者では、自律神経系による感覚入力のトップダウン調整機能の不全が、過剰な時間処理を生じることが示唆された。なおこの成果は国際学会において報告予定であり、国際誌にも投稿予定である。自閉症当事者の知見に基づき、マウスをモデルとした実験においては、GABAの働きや脳活動を人為的に操作し、時間分解能への影響を検討した。自閉症当事者で実施した実験課題をマウスへ適用し、刺激の時間的処理に関与する部位への電気刺激により、課題中の時間分解能が向上することを見出した。薬理実験の成果は国内学会において報告済みであり、電気生理実験についても国際学会での報告が予定されている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
高い時間分解能を示す自閉症者の脳機能解析では、様々な感覚モダリティの時間順序判断における時間分解能について、定型発達者の追加データ取得を行った。これにより、この当事者の高い刺激の時間分解能が感覚モダリティ非依存的に生じていることが確認された。MRS実験では、一次感覚野や補足運動野についても分析したところ、fMRI実験で高い時間分解能との関連がみられた左腹側運動前野（vPMC）においてのみ、そのGABA濃度が感覚過敏の強さと相関した。vPMCは多感覚情報処理に関与しており、高い時間分解能を示す自閉症者のモダリティ非依存的な時間的処理の知見とも一致する。マウス実験では、脳内への皮質内微小電気刺激（ICMS）により、自閉症当事者の実験と同等な心理物理課題における時間分解能への影響を分析した。ヒト運動前野と類似した機能を持つM2を標的として課題中にICMSを行ったところ、時間分解能の向上がみられた。我々は既に、マウスへのGABA受容体拮抗薬の投与により、同一課題中の時間分解能が向上することを見出している。自閉症当事者での実験結果と総合すると、運動前野におけるGABA作動性神経の機能不全により、この領域の神経活動が高まることで、時間分解能が向上することが考えられた。一方で、自閉症者では不安障害の併発が多く、情動的な刺激への過剰な応答や交感神経の活性化が刺激の時間分解能を向上することが考えられた。そこで、情動顔画像の呈示直後の視覚時間順序判断における時間分解能の変化を自閉症者と定型発達者で比較した。その結果、自閉症群においてのみ分解能が有意に向上し、またその変化量と個人内の不安状態の変動しやすさに相関がみられた。これまでの自閉症における時間分解能と皮質内GABAとの関連の研究進捗に加え、不安状態や自律神経系との関連という新たな要因も見出されたため、順調に研究が進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在、マウス実験におけるサンプル数の追加や、一次感覚野や行動抑制に重要な前頭前野（Takahashi et al., 2014）など、他の脳部位へのICMS介入の影響を検討中である。また本研究における薬理実験において、マウスへのGABA拮抗薬は全身投与であったため、特定の脳部位における効果は不明であった。そこで、M2を始めとした時間情報処理への関与が推測される脳部位への局所投与により、GABA濃度と順序判断における時間分解能の関連を解析する予定である。さらに自閉症当事者の実験においても、追加の心理物理課題や脳画像解析を行う予定である。我々は以前、自閉症者では時間順序判断における分解能と感覚過敏の強さとの関連を見出しているが、刺激の検出域との関連は見られなかった。高次認知における時間情報処理において感覚過敏との関連が推測されるが、情報処理の諸段階を加味した系統的な分析が必要である。そこで自閉症当事者を対象とした実験では、同時性判断課題などの他の心理物理課題を導入し、個人内の感覚過敏との関連の高さを比較する。これにより、自閉症の特異な感覚処理と刺激の時間分解能の共通基盤について、さらに詳細な検討を行う。視覚時間順序判断課題における情動顔呈示の効果についても解析を進める予定である。自閉症の特異な感覚処理や不安障害との併発、さらに時間情報処理の向上には、自律神経系の特異な応答特性が関与していると推察される。そこで、心理物理課題遂行中における心拍などの生理指標を計測し、このことを検証する。また同課題を用いたfMRIにより、時間分解能の向上に関与する神経回路について解析する予定である。
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| Causes of Carryover |
2019年4月における研究代表者の異動とそれに伴う新たな業務担当により、当初計画の遅延が発生した。本研究では実験動物を用いた研究である性質上、行動実験の訓練や外科手術・投薬の予後観察が日々不可欠である。業務と並行した 実験遂行のため、実験環境を研究代表者の現所属機関に移設する必要があった。またそれに伴い、実験機器改修の必要性も生じ、対応の時間を要した。今後十分なデータの採取とコントロール実験の実施が必要であるため、次年度使用額が生じた。
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