2020 Fiscal Year Annual Research Report
Inactivation of prion and amyloid beta proteins by the same RNA and the crosstalk among three components
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18K19397
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
片平 正人 京都大学, エネルギー理工学研究所, 教授 (70211844)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2021-03-31
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| Keywords | プリオンタンパク質 / Aβタンパク質 / RNAアプタマー / 抗アルツハイマー病 / LTP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
プリオン蛋白質(PrP)は、正常型から異常型に遷移すると、ウシの狂牛病やヒトのクロイツフェルトヤコブ病等を引き起こす。我々は正常型のPrPに強く結合して安定化する事で、PrPの異常型への遷移を阻害するRNA分子(RNAアプタマー)を見出した。一方細胞表面に繋留されたPrPが、オリゴマー化したアミロイドβ蛋白質(Aβ)の受容体として機能して、アルツハイマー病の引き金となる事が提唱されている。そしてPrPに対する抗体を用いてPrPをマスクして、PrPとAβオリゴマーとの相互作用を遮断すると、アルツハイマー病に特徴的と考えられる長期増強(LTP)が消失してしまった状態から回復する事が、海馬切片を用いた実験で示された(Nature, 2009)。PrPとAβの相互作用を阻害する事が、アルツハイマー病の治療に繋がる可能性を示す結果である。そこで抗体の代わりにPrPに対するアプタマーを用い、これによってPrPをマスクしてAβオリゴマーとの相互作用を遮断した際に、LTPが復活するのかを海馬切片を用いた実験で検証した(京都大学工学研究科森泰生教授、中尾章人助教等との共同研究)。その結果、RNAアプタマーによってPrPをマスクして、PrPがAβオリゴマーと相互作用する事を阻害した場合には、確かにLTPが回復する事が、統計的な有意性をもって確認された。即ち抗体と同様の抗Aβ効果を、RNAアプタマーも発揮できると結論付けられた。RNAアプタマーのこの抗Aβ効果は、抗アルツハイマー病効果に繋がる可能性がある。
また、PrPの異常型への遷移をより強く阻害する別のRNAアプタマーに関し、立体構造を決定し、プリオンタンパク質との相互作用様式を決定した。これによって、このRNAアプタマーがPrPの異常型への遷移をより強く阻害する理由を解明する事ができた。さらに、核酸のインセルNMR法の技術開発も併せて行った。
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