2019 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the ASK family-regulated mechanism of cancer metastasis and search for inhibitors
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18K19469
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
一條 秀憲 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (00242206)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | ASKファミリー / がん転移 / 阻害剤スクリーニング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではストレス応答性シグナル経路を構成するApoptosis signal-regulating kinase（ASK）ファミリーを標的としたがん転移阻害剤開発基盤の構築を目標とし、（A）高感度微小転移検出系を用いたASKファミリー分子の欠損マウスの複合的な解析、（B）内皮細胞（EC）特異的なsiRNA輸送体を用いた、がん転移に対するASKファミリー阻害効果の検証、（C）ASKファミリーを標的としたがん転移阻害剤のin vitro, in vivoスクリーニング、の3つの研究目的を2年間で遂行するよう設定していた。
（A）に関しては単独遺伝子欠損（KO）マウスの実験的肺転移モデルにおける表現型を解析し、がん転移の減弱はASK1欠損マウス特異的に観察されることを明らかにした。（B）に関してはECでASKファミリーを阻害することによる弊害を予め検証すべきだと判断し、（A）の結果も踏まえ、ASK1をECでノックダウンした際のin vitroの表現型解析を解析した。するとin vivoの表現型と相反する結果が得られ、ECでASK1を阻害する際には慎重な判断を要すると結論づけた。（C）についてはASK1 KOマウスの詳細な解析から、当初予定していた複数のin vivoスクリーニング系を一つに絞り込んだ。具体的には抗腫瘍性の免疫細胞特異的にcreリコンビナーゼを発現するマウスとして、ナチュラルキラー（NK）細胞特異性を持つマウスを選択することとした。以上を踏まえ、in vitro及びin vitroでのASK阻害剤スクリーニング構築に向けて条件検討を進めている。
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