2018 Fiscal Year Research-status Report
PETによる脳脊髄ミクログリアイメージングによって慢性痛を可視化する研究
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18K19588
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
小幡 英章 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (20302482)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宿里 充穗 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (20525571)
織内 昇 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 教授 (40292586)
紺野 愼一 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (70254018)
加藤 孝一 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 脳病態統合イメージングセンター, 室長 (50382198)
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2021-03-31
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| Keywords | ミクログリア / PET / 慢性痛 / 脳脊髄 / P2X7受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
PET研究を行う前段階として、本年度は慢性痛時に内因性鎮痛が減弱する機序に関して、ラットを用いて研究を進めてきた。内因性鎮痛機能をnoxious stimulation induced analgesia（NSIA）によって測定すると、神経障害性疼痛モデル（spinal nerve ligation: SNL）を作成して6週間経過したラット（SNL6W）では、NSIAが有意に減弱した。その減弱はTrkBアゴニストの7,8-dihydroxyflavone（DHF）の全身投与で改善した。青斑核のマイクロダイアライシス法でグルタミン酸・GABAを測定すると、DHFはGABAの放出を抑制して、青斑核の痛みに対する反応性を改善していた（Suto et al., J Pain 2019;20:600-609）。同様にDHFは脊髄でもTrkBを介してSNL6WのNSIAを改善することを報告した（Kato et al., Anesth Analg 2018 Jun 20 [Epub ahead of print]）。すわなち、慢性化した神経障害性疼痛ではBDNF-TrkBシグナルが、鎮痛に関与する神経系を活性化して内因性鎮痛を回復させることが示唆された。逆に減弱させる過程においてはBDNF-TrkBシグナルが正常に働いていない可能性がある。このことに脳内グリアの活性化が関与している可能性があると考え、現在は免疫染色法で青斑核のミクログリアの活性化が起こっているかどうか検討を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
動物の研究では、福島県立医科大学先端臨床研究センターと共同で、ミクログリアに特異的な新規PETトレーサーであるtranslocater protein （TSPO）リガンド（18F標識TSPOリガンドX）を開発中である。効率よくラット脳のミクログリアを標識的できるものが完成すれば、ラットの神経障害性疼痛モデル（spinal nerve ligation: SNL）に投与してPETを撮影する予定であり、動物実験倫理委員会の許可も得ている。
臨床研究では慢性腰痛患者を対象としてConditioned Pain Modulation法によって内因性鎮痛の機能を調べており、痛みとの関連を調べるために、①4週間の痛みの強さ（10点満点）の平均、②BS-POP、③Pain DETECT、④Pain Catastrophizing Scale、⑤Central Sensitization Indexなどのデータを集積している。
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| Strategy for Future Research Activity |
ミクログリアに特異的な新規PETトレーサーのtranslocater protein（TSPO）リガンド（18F標識TSPOリガンドX）の開発を継続して行う。完成したらラットに投与してPETを用いた実験を行う。神経障害性疼痛モデル（SNL）の作成前と、作成後の時間経過で脳内ミクログリアの活性化のタイムコースを調べる。並行してラットを使った実験で、痛みに重要な脳の部位（青斑核、帯状回、島、偏桃体など）のスライスを用いて、免疫染色法によってミクログリアを標識し（Iba-1）、正常ラットと内因性鎮痛が低下しているSNL作成から6週間経過したラット（SNL6W）で、ミクログリアの活性化に差があるのか検討する。
臨床研究では慢性腰痛患者の内因性鎮痛をConditioned Pain Modulation法によって評価することを継続し、その他の痛みに関するデータも収集する。並行して人でのPET研究に対する準備を行う。
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| Causes of Carryover |
初年度はラットのPET研究のための支出を予定していたが、現在はマイクログリアに特異的な新規PETトレーサーであるtranslocater protein （TSPO）リガンド（18F標識TSPOリガンドX）を開発中の段階である。これが軌道に乗ると多くの予算が必要となるため、次年度以降に使用するための資金を確保しておく必要がある。
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