2019 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanisms of uterine luminal epithelium disappearance in the process of embryo implantation
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18K19601
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤田 知子 東京大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (60375441) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2018-06-29 – 2020-03-31
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| Keywords | 着床 / 子宮内膜 / 管腔上皮 / 胚浸潤 / 胚接着 / マウスモデル / 白血病阻止因子 / 低酸素誘導因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
着床障害は体外受精において良好胚を胚移植しても妊娠しないことで定義されるが、その病態は不明であり、診断・治療法も確立していない。プロゲスチンはLIF分泌抑制による着床阻害機構を持つ。野生型マウスに対し排卵直後から着床直前までプロゲスチン（レボノルゲストレルLNGおよび天然型プロゲステロンP4）を投与し胚接着を評価したところ、LNG・P4の双方において高用量の投与で胚接着が阻害された。LNG・P4投与マウスでは胚接着に必須因子であるLIFの発現が低下し、LIFの追加投与により胚接着が救済されたことから、高用量のプロゲスチン投与がLIF低下により胚接着を阻害する可能性が示された。次に、子宮全体のHIF2α欠損マウス（HIF2αcKO）マウスの着床を検討したところ、胚浸潤の異常により完全な不妊となった。子宮内膜上皮のHIF2αcKOマウスでは正常に分娩する一方、子宮内膜間質のHIF2αcKOマウスでは不妊になったことから、子宮内膜間質のHIF2αの胚浸潤における機能が示された。HIF2αcKOマウスでは通常消失するはずの胚接着部の子宮内膜管腔上皮が消失しないことが判明した。透過型電子顕微鏡での観察では、コントロールマウスでは子宮内膜管腔上皮細胞と間質細胞との間隙ができトロホブラストの浸潤が観察されたのに対しHIF2αcKOマウスでは細胞間の間隙が見られなかった。レーザーマイクロダイセクションによる胚接着部の子宮内膜間質のmRNA解析では細胞外マトリックスの分解・再構成に関わるプロテアーゼMT2-MMPとリシルオキシダーゼLOXの発現低下を認めた。間質のHIFシグナルにより、MMPなどを介した上皮消失が誘導される可能性が示唆された。本研究により、着床期の子宮内膜の機能を調節している仕組みとして、胚接着に関わるLIF、胚浸潤の調節因子HIFの機能が明らかとなった。
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[Journal Article] Expression of ALDH1A Isozymes in Human Endometrium with and without Endometriosis and in Ovarian Endometrioma.2020
Author(s)
Ma S, Hirata T, Arakawa T, Sun H, Neriishi K, Fukuda S, Nakazawa A, Wang Y, Harada M, Hirota Y, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
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Journal Title
Reprod Sci
Volume: 27
Pages: 443-452
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Uterine adenomyosis is an oligoclonal disorder associated with KRAS mutations2019
Author(s)
Inoue S, Hirota Y, Ueno T, Fukui Y, Yoshida E, Hayashi T, Kojima S, Takeyama R, Hashimoto T, Kiyono T, Ikemura M, Taguchi A, Tanaka T, Tanaka Y, Sakata S, Takeuchi K, Muraoka A, Osuka S, Saito T, Oda K, Osuga Y, Terao Y, Kawazu M, Mano H.
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 10
Pages: 5785
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Macrophage hypoxia signaling regulates cardiac fibrosis via Oncostatin M2019
Author(s)
Abe H, Takeda N, Isagawa T, Semba H, Nishimura S, Morioka MS, Nakagama Y, Sato T, Soma K, Koyama K, Wake M, Katoh M, Asagiri M, Neugent ML, Kim JW, Stockmann C, Yonezawa T, Inuzuka R, Hirota Y, Maemura K, Yamashita T, Otsu K, Manabe I, Nagai R, Komuro I.
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 10
Pages: 2824
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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