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2020 Fiscal Year Research-status Report

加齢性黄斑変性症におけるレトロトランスポゾン蓄積の影響およびメカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 18K19961
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

福田 慎一  筑波大学, 医学医療系, 准教授

Project Period (FY) 2019 – 2021
Keywordsレトロトランスポゾン / DNA蓄積 / TREX1遺伝子欠損 / 黄斑変性症
Outline of Annual Research Achievements

萎縮型加齢黄斑変性症は、加齢とともに深刻な視力の低下を引き起こす疾患であり、黄斑部に網膜色素上皮から脈絡毛細血管板にかけて地図状萎縮病巣が形成され、現在有効な治療法はない。近年萎縮型加齢黄斑変性症においてmiRNAを処理する酵素であるDICER1が減少していると、網膜色素上皮細胞においてレトロトランスポゾンの一種であるAluの蓄積を誘導し、網膜色素上皮細胞の変性を引き起こすことが報告された。初年度では、筑波大学内に独立した研究室・先端視覚医学講座をスタートさせ、レトロトランスポゾン蓄積の原因であるDICER1に着目し、3種類の独立したDICER1が減少しているマウスモデルを用いて、網膜色素上皮細胞が変性する事、脈絡膜血管新生を誘導する事を明らかにしPNAS誌に共著として報告した(Wright CB, PNAS 2020)。2年目は、DICER1の減少およびAlu RNAの蓄積が眼の疾患だけでなく糖尿病でも起き、逆転写酵素阻害薬NRTIが抗炎症作用を持ち、糖尿病の治療に有用な可能性がある事を明らかにし、Nature Communications誌に共著として報告した(Ambati J, PNAS 2020)。さらに、老化と非常に似たメカニズムでAlu RNAが萎縮型加齢黄斑変性症患者の網膜色素上皮内に蓄積し, 逆転写され一本鎖のAlu cDNAが生成され, 網膜色素上皮細胞死を誘導することを明らかにし、筆頭著者としてPNAS誌に報告した(Fukuda S, PNAS 2021)。NRTIの抗炎症作用がアミロイドβによる網膜色素上皮細胞死にも有用であることをSignal Transduct Target Ther誌に共著として報告した(Narendran S, Signal Transduct Target Ther 2021)。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

令和元年9月よりプロジェクトチームを立ち上げ、筑波大学内に独立した研究室・先端視覚医学講座Department of Advanced Vision Scienceをスタートさせプロジェクトを進めている。令和2年度は、計画書内の「cGASの下流シグナル経路」「様々なパターンのmutationを人工的にAlu cDNAに作成し、一本鎖DNAの細胞内DNAセンサーによる認識メカニズムの解明」が予想より順調に進行し、興味深い知見を得たためNature Communications誌・PNAS誌・Signal Transduct Target Ther誌にその成果の一部を発表する事が出来た。AluやcGASのメカニズムについては予想より進んでいる一方、マンパワーをそちらに集中した影響もあり、TREX1遺伝子欠損マウスの解析は少し遅れ気味である。そのため総合しておおむね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

順調に進んでいるAluやcGASのメカニズムの解析をさらに進め、令和3年度に結果をまとめNature Communications誌に筆頭著者として新たな論文を投稿予定であるが、TREX1遺伝子欠損マウスの解析も引き続き進めていく予定である。

Causes of Carryover

初年度の交付決定通知書を受理したのが年度途中の令和元年10月16日であり、研究室の立ち上げ・プロジェクトの進行は順調であったが、すでに令和元年度の半分が過ぎた状態での開始であったので、眼底カメラ等の設備備品・実験用の試薬等消耗品の購入が次年度にずれ込み約600万円の繰越金が生じてしまったが、令和2年度は予定通り、眼底カメラ等設備備品および研究用消耗品を購入したため、約100万円程度の繰越金となった。繰り越した予算は令和三年度に試薬等消耗品の購入に充てる予定である。

  • Research Products

    (10 results)

All 2021 2020 Other

All Int'l Joint Research (3 results) Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results) Presentation (2 results) Book (1 results)

  • [Int'l Joint Research] バージニア大学/ケンタッキー大学/Dorn Research Institute(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      バージニア大学/ケンタッキー大学/Dorn Research Institute
    • # of Other Institutions
      3
  • [Int'l Joint Research] ローザンヌ大学(スイス)

    • Country Name
      SWITZERLAND
    • Counterpart Institution
      ローザンヌ大学
  • [Int'l Joint Research] Paul Ehrlich Institute(ドイツ)

    • Country Name
      GERMANY
    • Counterpart Institution
      Paul Ehrlich Institute
  • [Journal Article] Cytoplasmic synthesis of endogenous Alu complementary DNA via reverse transcription and implications in age-related macular degeneration2021

    • Author(s)
      Fukuda S, Varshney A, Fowler B, Wang S, Narendran S, Ambati K, Yasuma T, Magagnoli J, Leung H, Hirahara S, Nagasaka Y, Yasuma R, Apicella I, Pereira F, Makin R, Magner E, Liu X, Sun J, Wang M, Baker K, Marion K, Huang X, Baghdasaryan E, Ambati M, Ambati V, Pandey A, Pandya L, Cummings T, Banerjee D, Huang P, Yerramothu P, Tolstonog G, Held U, Erwin J, Paquola A, Herdy J, Ogura Y, Terasaki H, Oshika T, Darwish S, Singh R, Mozaffari S, Bhattarai D, Kim K, Hardin J, Bennett C, Hinton D, Hanson T, Röver C, Parang K, Kerur N, Liu J, Werner B, Sutton S, Sadda S, Schumann G, Gelfand B, Gage F, Ambati J.
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci USA

      Volume: 118 Pages: e2022751118

    • DOI

      10.1073/pnas.2022751118

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Nucleoside reverse transcriptase inhibitors and Kamuvudines inhibit amyloid-β induced retinal pigmented epithelium degeneration2021

    • Author(s)
      Narendran S, Pereira F, Yerramothu P, Apicella I, Wang S, Ambati K, Hirahara S, Kim Y, Ambati M, Ambati V, Huang P, Varshney A, Nagasaka Y, Fukuda S, Baker K, Marion K, Deussing J, Sadda S, Gelfand B, and Ambati J.
    • Journal Title

      Signal Transduct Target Ther

      Volume: 6 Pages: 149

    • DOI

      10.1038/s41392-021-00537-z

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Optical coherence tomography-based tissue dynamics imaging for longitudinal and drug response evaluation of tumor spheroids.2020

    • Author(s)
      El-Sadek I, Miyazawa A, Tzu-Wei Shen L, Makita S, Fukuda S, Yamashita T, Oka Y, Mukherjee P, Matsusaka A, Oshika T, Kano H, Yoshiaki Y.
    • Journal Title

      Biomedical optics

      Volume: 11 Pages: 6231-6248

    • DOI

      10.1364/BOE.404336

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Repurposing anti-inflammasome NRTIs for improving insulin sensitivity and reducing type 2 diabetes development.2020

    • Author(s)
      Ambati J, Magagnoli J, Leung H, Wang S, Andrews C, Fu D, Pandey A, Sahu S, Narendran S, Hirahara S, Fukuda S, Sun J, Pandya L, Ambati M, Pereira F, Varshney A, Cumimngs T, Hardin J, Edun B, Bennett C, Ambati K, Fowler B, Kerur N, Rover C, Leitinger N, Werner B, Sutton S, Gelfand B.
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 11 Pages: 4737

    • DOI

      10.1038/s41467-020-18528-z

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 高深達前眼部OCTによる前部硝子体剥離の観察2020

    • Author(s)
      福田慎一、森悠大、上野勇太、藤田亜佳里、長谷川優美、平岡 孝浩、大鹿哲郎
    • Organizer
      第124回日本眼科学会総会
  • [Presentation] 日本の医学生は海外の医学生と比較して自らをどのように捉えているかについての検討2020

    • Author(s)
      福田慎一、木村友和
    • Organizer
      第52回日本医学教育学会大会
  • [Book] Atlas of Anterior Segment Optical Coherence Tomography2020

    • Author(s)
      Fukuda S, Yasuno Y, Oshika T.
    • Pages
      1-4, 237-249
    • Total Pages
      249
    • Publisher
      Springer Nature Switzerland AG

URL: 

Published: 2022-04-15  

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