2021 Fiscal Year Research-status Report
加齢性黄斑変性症におけるレトロトランスポゾン蓄積の影響およびメカニズムの解明
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18K19961
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
福田 慎一 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80643246)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | レトロトランスポゾン / DNA蓄積 / 黄斑変性症 / 逆転写 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
萎縮型加齢黄斑変性症は、加齢とともに深刻な視力の低下を引き起こす疾患であり、黄斑部に網膜色素上皮から脈絡毛細血管板にかけて地図状萎縮病巣が形成され、現在有効な治療法はない。近年萎縮型加齢黄斑変性症においてmiRNAを処理する酵素であるDICER1が減少していると、網膜色素上皮細胞においてレトロトランスポゾンの一種であるAluの蓄積を誘導し、網膜色素上皮細胞の変性を引き起こすことが報告された。初年度では、筑波大学内に独立した研究室・先端視覚医学講座をスタートさせ、レトロトランスポゾン蓄積の原因であるDICER1に着目し、３種類の独立したDICER1が減少しているマウスモデルを用いて、網膜色素上皮細胞が変性する事、脈絡膜血管新生を誘導する事を明らかにしPNAS誌に報告した（Wright CB, PNAS 2020）。DICER1の減少およびAlu RNAの蓄積が眼の疾患だけでなく糖尿病でも起き、逆転写酵素阻害薬NRTIが抗炎症作用を持ち、糖尿病の治療に有用な可能性がある事を明らかにし、Nature Communications誌に報告した(Ambati J, PNAS 2020)。さらに、老化と非常に似たメカニズムでAlu RNAが萎縮型加齢黄斑変性症患者の網膜色素上皮内に蓄積し，逆転写され一本鎖のAlu cDNAが生成され，網膜色素上皮細胞死を誘導することを明らかにし、筆頭著者としてPNAS誌およびScience Advances誌に報告した(Fukuda S, PNAS 2021; FukudaS Sci Adv 2021)。NRTIの抗炎症作用がアミロイドβによる網膜色素上皮細胞死にも有用であることをSignal Transduct Target Ther誌に報告した(Narendran S, Signal Transduct Target Ther 2021)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和元年９月よりプロジェクトチームを立ち上げ、筑波大学内に独立した研究室・先端視覚医学講座Advanced Vision Scienceをスタートさせプロジェクトを進めている。令和3年度は、計画書内の「cGASの下流シグナル経路」「様々なパターンのmutationを人工的にAlu cDNAに作成し、一本鎖DNAの細胞内DNAセンサーによる認識メカニズムの解明」「新世代光干渉断層系OCTを用いたマウス網膜色素上皮および脈絡膜の継時的観察」「逆転写された１本鎖DNAと血管新生」がさらに進行し、興味深い知見を得たためNature Communications誌・PNAS誌・Signal Transduct Target Ther誌・Science Advances誌にその成果の一部を発表する事が出来た。新世代OCT機器開発、AluやcGASのメカニズムについては予想より進んでいる一方、マンパワーをそちらに集中した影響もあり、TREX1遺伝子欠損マウスの解析は少し遅れ気味である。そのため総合しておおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
順調に進んでいるAluやcGASのメカニズムの解析をさらに進め、TREX1遺伝子欠損マウスの解析も引き続き進めていく予定である。さらに逆転写されたレトロトランスポゾン由来のDNA蓄積と老化についても検討を進めていく。
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| Causes of Carryover |
初年度の交付決定通知書を受理したのが年度途中の令和元年10月16日であり、研究室の立ち上げ・プロジェクトの進行は順調であったが、すでに令和元年度の半分が過ぎた状態での開始であったのに加えて、令和３年度はコロナの影響で研究遂行に遅れが生じたため。
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[Journal Article] The Learning Curve of Murine Subretinal Injection Among Clinically Trained Ophthalmic Surgeons2022
Author(s)
Huang P, Narendran S, Pereira F, Fukuda S, Nagasaka Y, Apicella I, Yerramothu P, Marion K, Cai X, Sadda S, Gelfand B, Ambati J.
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Journal Title
Transl Vis Sci Technol .
Volume: 11
Pages: 13
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Subretinal injection in mice to study retinal physiology and disease.2022
Author(s)
Huang P, Narendran S, Pereira F, Fukuda S, Nagasaka Y, Apicella I, Yerramothu P, Marion K, Cai X, Sadda S, Gelfand B, Ambati J.
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Journal Title
Nature Protocols
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Label-free functional and structural imaging of liver microvascular complex in mice by Jones matrix optical coherence tomography.2021
Author(s)
Mukherjee P, Miyazawa A, Fukuda S, Yamashita T, Lukmanto D, Okada K, El-Sadek IA, Zhu L, Makita S, Oshika T, Yasuno Y.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 11
Pages: 20054
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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