2019 Fiscal Year Research-status Report
Development of Cooperative Chemo- and Biocatalysts and their Application in the Practical Synthesis of Biologically Active Molecules
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18KK0154
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
笹井 宏明 大阪大学, 産業科学研究所, 教授 (90205831)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
近藤 健 大阪大学, 産業科学研究所, 特任助教(常勤) (10816846)
井川 貴詞 大阪大学, 薬学研究科, 准教授 (20453061)
佐古 真 大阪大学, 産業科学研究所, 助教 (20804090)
赤井 周司 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (60192457)
滝澤 忍 大阪大学, 産業科学研究所, 准教授 (50324851)
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| Project Period (FY) |
2018-10-09 – 2022-03-31
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| Keywords | バナジウム / リパーゼ / ヘリセン / 酵素 / 動的速度論的光学分割 / 触媒的不斉合成 / oxa-Piancatelli反応 / 円偏光発光 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本国際共同研究強化（B)では、ドイツのビーレフェルト大学と、バナジウム錯体を用いるエナンチオ選択的触媒反応並びに、生体触媒である酵素を活用した新規分子変換反応の開発を推進している。
笹井グループがビーレフェルト大学の学生を受け入れて共同で見出したoxa-Piancatelli反応の反応条件最適化を行い、エナンチオ選択性と収率の向上に成功した。また、多環式フェノール類の酸化カップリングと脱水縮合反応により、ヘテロヘリセンのほかに環状のシクロヘテロヘリセンが得られることを見出した。シクロヘテロヘリセン類が円偏光発光（CPL）を示すことも見出し、シクロヘテロヘリセン類の電極酸化による合成にも取り組んでいる。
赤井グループでは、酵素触媒動的速度論的光学分割法(DKR)を、成功例の無い第三級アルコールに適用し、実践的な方法論の創成を検討している。光学的に純粋な第三級アルコールは医薬品等の部分構造として，また，合成中間原料として重要である。しかし、既存の合成法は、実践性と環境調和性という視点では未だに十分ではなく、重要な研究テーマである。また、一昨年達成した軸不斉ビアリール化合物の世界初のリパーゼ触媒DKRの適用性を拡張すべく、Groeger教授との共同研究によって改変リパーゼを作成し、多様な軸不斉ビアリールに適用可能な実用性の高い方法論の確立を目指している。また、カルバゾールなどの複素環を含むビアリールへの適用を図る。
さらに、笹井および赤井らは、それぞれ独自の方法でヘリセン及びヘテロヘリセンのラセミ体合成に成功している。そこで、ヘリセンのような大きな分子に適用可能な改変リパーゼを作成し、前例の無いラセミ体ヘリセン類の光学分割を検討している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1. ドイツグループと共同で世界初のoxa-Piancatelli反応の開発に成功し、英国王立化学会のChem. Commun.誌に投稿した。
2. ヘテロヘリセンの末端の環が脱水素縮合した新規な環状キラル化合物「シクロヘテロヘリセン」を創製し、電極酸化反応によっても収率良く目的物が得られることを見出した。
3. カルバゾール類を出発物質とする酸化カップリングにより、既存の方法では合成できなかったアルカロイド類やキロプティカル特性を示す新規キラル化合物を創製した。
4．赤井グループで創出した細孔内固定化バナジウム触媒が第三級アルコールのラセミ化に利用できることが判明していたが、DKRに適用すると、触媒の失活や副反応などの問題が生じた。反応条件を鋭意検討した結果、副反応を抑える溶媒を見出し、また、段階的に触媒を追加する方法で、第三級アルコールのDKRに初めて成功した。また、この研究過程で、リパーゼとラセミ化触媒を混合してカラムリアクターに充填する連続フロー合成法を開発し、第二級アルコールでその有効性を実証した。
5．リパーゼの製造企業、Groeger教授と赤井との３者共同研究を開始し、同企業から提供されたリパーゼのアミノ酸配列に基づいて、改変リパーゼの作成にとりかかった。また、ビカルバゾールや、カルバゾールとナフトールのハイブリッド型ビアリールにリパーゼ触媒光学分割が適用できることを見出した。
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| Strategy for Future Research Activity |
１．機械学習を取り入れた、電極フロー合成の反応条件最適化に取り組む。電極の種類や溶媒のようなカテゴリカルなパラメータの最適化にベイズ最適化を取り入れる。また、キラルな修飾電極を創製し、ヘテロヘリセン類並びに、ヘテロヘリセン類が脱水素縮環したシクロヘテロヘリセン類の光学活性体としての効率的な合成を目指す。
２．含窒素複素環であるカルバゾール類を出発物質とする、バナジウム触媒を用いる酸化カップリング反応により、キラルなアルカロイド類やキロプティカル特性を示す新規なヘテロヘリセン類を合成する。CPL特性を示す分子については、物性値の向上と三次元ディスプレイ等への応用を目指す。
３．第三級アルコールのリパーゼ触媒DKR法の適用性を拡張すべく、構造の異なる第３アルコールについて、現有するリパーゼの適用性とラセミ化速度を検討し、触媒改良の指針を作成する。さらに、連続フロー合成法を活用するDKRにも取り組む。
４．多様なビアリール基質に対応すべく改変リパーゼ群を作成し、リパーゼ触媒DKR法の適用性の拡張に取り組む。また、窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を含む複素環ビアリールのリパーゼ触媒DKR法を完成させ、新規物質を含むこれらの化合物群を光学的に純粋な形で提供できる実用性の高い方法論を確立させる。
５．ヘリセンのような大きな分子に適用可能な改変リパーゼを作成し、前例の無いラセミ体ヘリセン類の光学分割を達成する。
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