腸管AhRワールドの解明

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18KK0246
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 金井 隆典 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40245478)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 長沼 誠 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (00265810) ; 杉本 真也 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (20626387) ; 寺谷 俊昭 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任講師 (40624408)
• Project Period (FY): 2019-02-07 – 2021-03-31
• Keywords: 青黛 / インジゴ類 / 潰瘍性大腸炎（UC） / AhRコンディショナルノックアウトマウス / 腸内細菌叢 / 腸管微小循環

Outline of Annual Research Achievements

原因不明の難病である潰瘍性大腸炎（UC）は、若年層を中心に増加の一途を辿っており、治療選択肢が広がる中でも依然として既存治療抵抗例・不耐例は多く、既存治療のほとんどは高額で医療経済を圧迫している。私たちは中国で古くから民間療法として様々な慢性炎症性疾患に用いられてきた生薬である青黛に着目し、世界初の多施設二重盲検ランダム化比較試験で難治例UCへの有用性を実証した。青黛の主成分のインジゴ類はAryl hydrocarbon receptor (AhR)リガンドである。本研究では、免疫細胞、上皮細胞、腸内細菌叢さらには腸管微小循環を含む腸内環境におけるAhRの役割を多角的に理解することを目指し、加えて、インジゴ類の代謝物から新たな創薬シーズとなる候補化合物を抽出し、将来的な国際共同臨床試験へ向けた基盤を確立することを目的として掲げた。
本研究が承認されてからの2年間での実績として、繰り返し訪中することにより共同研究者と今後の研究における連携を確認した上で、下記に示すような研究を進めている。また、同訪中時に将来的に展開する予定の国際共同臨床試験については、中国側から前向きな意見を確認した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

青黛投与マウスの腸内細菌叢の解析及びヒトUC患者の青黛投与後の便の解析結果の比較では、その一部に相同性を見出した。また、青黛マウスの便を無菌マウスに移植して腸炎抑制効果を検討したところ、青黛により変化した腸内細菌叢がマウスのDextran sulfate sodium(DSS) 腸炎を抑制し、さらに同実験において免疫細胞の変化について解析を行ったところ、青黛摂取マウス同様、自然リンパ球のILC3を増加させていることが判明した。また、インジゴ投与6時間後および9時間後のマウスの便からインジゴが検出されることを示した。一方で、同研究において、血漿中からはインジゴは検出できなかったが、セロトニンの一時的な増加はあり、トリプトファンの代謝亢進などによりセロトニン濃度が上昇している可能性を考えた。さらに、ラットの肺動脈性肺高血圧発症モデルも確立することができた。

Strategy for Future Research Activity

青黛投与マウスの腸内細菌叢の解析及びヒトUC患者の青黛投与後の便の解析結果の比較では、その一部に相同性を見出した。また、青黛マウスの便を無菌マウスに移植して腸炎抑制効果を検討したところ、青黛により変化した腸内細菌叢がマウスのDextran sulfate sodium(DSS) 腸炎を抑制し、さらに同実験において免疫細胞の変化について解析を行ったところ、青黛摂取マウス同様、自然リンパ球のILC3を増加させていることが判明した。また、インジゴ投与6時間後および9時間後のマウスの便からインジゴが検出されることを示した。一方で、同研究において、血漿中からはインジゴは検出できなかったが、セロトニンの一時的な増加はあり、トリプトファンの代謝亢進などによりセロトニン濃度が上昇している可能性を考えた。さらに、ラットの肺動脈性肺高血圧発症モデルも確立することができた。

Research Products

• [Int'l Joint Research] 北京大学(中国)
  • Country Name: CHINA
  • Counterpart Institution: 北京大学
• [Journal Article] Chromosome Engineering of Human Colon-Derived Organoids to Develop a Model of Traditional Serrated Adenoma. (2020)
  • Author(s): Kawasaki K, Fujii M, Sugimoto S, Ishikawa K, Matano M, Ohta Y, Toshimitsu K, Takahashi S, Hosoe N, Sekine S, Kanai T, Sato T.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 3 Pages: 638-651
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2019.10.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficacy of apheresis as maintenance therapy for patients with ulcerative colitis in an open-label prospective multicenter randomised controlled trial. (2020)
  • Author(s): Naganuma M, Yokoyama Y, Motoya S, Watanabe K, Sawada K, Hirai F, Yamamoto T, Hanai H, Omori T, Kanai T, Hibi T
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 4 Pages: 390-400
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01651-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of vedolizumab in Japanese patients with Crohn's disease: a prospective, multicenter, randomized, placebo-controlled Phase 3 trial with exploratory analyses. (2020)
  • Author(s): Watanabe K, Motoya S, Ogata H, Kanai T, Matsui T, Suzuki Y, Shikamura M, Sugiura K, Oda K, Hori T, Araki T, Watanabe M, Hibi T.
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 3 Pages: 291-306
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01647-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Factors contributing to the systemic clearance of infliximab with long-term administration in Japanese patients with Crohn's disease: Analysis using population pharmacokinetics. (2020)
  • Author(s): Matsuoka K, Hamada S, Shimizu M, Nanki K, Mizuno S, Kiyohara H, Arai M, Sugimoto S, Iwao Y, Ogata H, Hisamatsu T, Nagauma M, Kanai T, Mochizuki M, Hashiguchi M.
  • Journal Title: Int J Clin Pharmacol Ther Volume: 2 Pages: 89-102
  • DOI: 10.5414/CP203569.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Somatic inflammatory gene mutations in human ulcerative colitis epithelium. (2020)
  • Author(s): Nanki K, Fujii M, Shimokawa M, Matano M, Nishikori S, Date S, Takano A, Toshimitsu K, Ohta Y, Takahashi S, Sugimoto S, Ishimaru K, Kawasaki K, Nagai Y, Ishii R, Yoshida K, Sasaki N, Hibi T, Ishihara S, Kanai T, Sato T.
  • Journal Title: Nature Volume: 7789 Pages: :254-259
  • DOI: 10.1038/s41586-019-1844-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Long-term effect of NUDT15 R139C on hematologic indices in inflammatory bowel disease patients treated with thiopurine (2019)
  • Author(s): Akiyama S, Matsuoka K, Fukuda K, Hamada S, Shimizu M, Nanki K, Mizuno S, Kiyohara H, Arai M, Sugimoto S, Iwao Y, Ogata H, Hisamatsu T, Naganuma M, Motobayashi M, Suzuki K, Takenaka K, Fujii T, Saito E, Nagahori M, Ohtsuka K, Mochizuki M, Watanabe M, Hashiguchi M, Kanai T.
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol Volume: ３４ Pages: 1751-1757.
  • DOI: 10.1111/jgh.14693.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Current new challenges in the management of ulcerative colitis. (2019)
  • Author(s): Fukuda T, Naganuma M, Kanai T.
  • Journal Title: Intest Res Volume: 17 Pages: 36-44
  • DOI: 10.5217/ir.2018.00126.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] How Can We Assess "Complete Healing" Beyond Endoscopic Remission? (2019)
  • Author(s): Fukuda T, Naganuma M, Kanai T.
  • Journal Title: Inflamm Bowel Dis Volume: 25 Pages: e68
  • DOI: 10.1093/ibd/izy356
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficacy of Therapeutic Intervention for Patients With an Ulcerati Colitis Mayo Endoscopic Score of 1 (2019)
  • Author(s): Fukuda T, Naganuma M, Sugimoto S, Ono K, Nanki K, Mizuno S, Kimura K, Mutaguchi M, Nakazato Y, Takabayashi K, Inoue N, Ogata H, Iwao Y, Kanai T.
  • Journal Title: Inflamm Bowel Dis Volume: 25 Pages: 782-788
  • DOI: 10.1093/ibd/izy300.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Epigenetic regulation of T helper cells and intestinal pathogenicity. (2019)
  • Author(s): Hagihara Y, Yoshimatsu Y, Mikami Y, Takada Y, Mizuno S, Kanai T.
  • Journal Title: Semin Immunopathol Volume: 41 Pages: 379-399
  • DOI: 10.1007/s00281-019-00732-9.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Withdrawal of thiopurines in Crohn's disease treated with scheduled adalimumab maintenance: a prospective randomised clinical trial (DIAMOND2). (2019)
  • Author(s): Hisamatsu T, Kato S, Kunisaki R, Matsuura M, Nagahori M, Motoya S, Esaki M, Fukata N, Inoue S, Sugaya T, Sakuraba H, Hirai F, Watanabe K, Kanai T, Naganuma M, Nakase H, Suzuki Y, Watanabe M, Hibi T, Nojima M, Matsumoto T.
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 54 Pages: 860-870
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01582-w. Epub
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Concerns and Side Effects of Azathioprine During Adalimumab Induction and Maintenance Therapy for Japanese Patients With Crohn's Disease: A Subanalysis of a Prospective Randomised Clinical Trial [DIAMOND Study]. (2019)
  • Author(s): Hisamatsu T, Matsumoto T, Watanabe K, Nakase H, Motoya S, Yoshimura N, Ishida T, Kato S, Nakagawa T, Esaki M, Nagahori M, Matsui T, Naito Y, Kanai T, Suzuki Y, Nojima M, Watanabe M, Hibi T.
  • Journal Title: J Crohns Colitis Volume: 13 Pages: 1097-1104.
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjz030.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] he Relationship between Gut Microbiome, Immune System, and Cancer (2019)
  • Author(s): Ichikawa M, Sujino T, Kanai T
  • Journal Title: Gan To Kagaku Ryoho Volume: 46 Pages: 1807-1813.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Toll-Like Receptor 7 Agonist-Induced Dermatitis Causes Severe Dextran Sulfate Sodium Colitis by Altering the Gut Microbiome and Immune Cells. (2019)
  • Author(s): Kiyohara H, Sujino T, Teratani T, Miyamoto K, Arai MM, Nomura E, Harada Y, Aoki R, Koda Y, Mikami Y, Mizuno S, Naganuma M, Hisamatsu T, Kanai T
  • Journal Title: Cell Mol Gastroenterol Hepatol Volume: 7 Pages: 135-156.
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2018.09.010.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Idiopathic Thrombocytopenic Purpura Responsive to Surgery for Crohn's Disease (2019)
  • Author(s): Mizuno S, Naganuma M, Kanai T
  • Journal Title: Inflamm Bowel Dis Volume: 25 Pages: e26.
  • DOI: 10.1093/ibd/izy233.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Difference in the clinical characteristic and prognosis of colitis-associated cancer and sporadic neoplasia in ulcerative colitis patients (2019)
  • Author(s): Mutaguchi M, Naganuma M, Sugimoto S, Fukuda T, Nanki K, Mizuno S, Hosoe N, Shimoda M, Ogata H, Iwao Y, Kanai T
  • Journal Title: Dig Liver Dis Volume: 9 Pages: 1257-1264.
  • DOI: 10.1016/j.dld.2019.05.003.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Middle-term prognosis in patients with ulcerative colitis who achieved clinical and endoscopic remission by budesonide rectal foam. (2019)
  • Author(s): Naganuma M, Hirai F, Kobayashi K, Watanabe K, Takeuchi K, Aoyama N, Nozawa H, Motoya S, Ohmori T, Harada A, Nagai Y, Abe T, Yamada Y, Inagaki K, Shimizu N, Kanai T, Watanabe M.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 14 Pages: e0220413.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0220413.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Significance of Conducting 2 Types of Fecal Tests in Patients with Ulcerative Colitis. (2019)
  • Author(s): Naganuma M, Kobayashi T, Nasuno M, Motoya S, Kato S, Matsuoka K, Hokari R, Watanabe C, Sakamoto H, Yamamoto H, Sasaki M, Watanabe K, Iijima H, Endo Y, Ichikawa H, Ozeki K, Tanida S, Ueno N, Fujiya M, Sako M, Takeuchi K, Sugimoto S, Abe T, Hibi T, Suzuki Y, Kanai T.
  • Journal Title: Clin Gastroenterol Hepatol Volume: 19 Pages: 30843-2
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2019.07.054
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Indigo naturalis is effective even in treatment-refractory patients with ulcerative colitis: a post hoc analysis from the INDIGO study (2019)
  • Author(s): Naganuma M, Sugimoto S, Fukuda T, Mitsuyama K, Kobayashi T, Yoshimura N, Ohi H, Tanaka S, Andoh A, Ohmiya N, Saigusa K, Yamamoto T, Morohoshi Y, Ichikawa H, Matsuoka K, Hisamatsu T, Watanabe K, Mizuno S, Abe T, Suzuki Y, Kanai T.
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 2 Pages: 169-180
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01625-2.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Adverse events in patients with ulcerative colitis treated with indigo naturalis: a Japanese nationwide survey. (2019)
  • Author(s): Naganuma M, Sugimoto S, Suzuki H, Matsuno Y, Araki T, Shimizu H, Hayashi R, Fukuda T, Nakamoto N, Iijima H, Nakamura S, Kataoka M, Tamura Y, Tatsumi K, Hibi T, Suzuki Y, Kanai T.
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 10 Pages: 891-896.
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01591-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intramucosal poorly differentiated and signet-ring cell components in patients with ulcerative colitis-associated high-grade dysplasia. (2019)
  • Author(s): Sugimoto S, Shimoda M, Iwao Y, Mutaguchi M, Nanki K, Mizuno S, Kameyama K, Ogata H, Naganuma M, Kanai T.
  • Journal Title: Dig Endosc Volume: 6 Pages: 706-711.
  • DOI: 10.1111/den.13482.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of an Indigo Naturalis Suppository for Topical Induction Therapy in Patients with Ulcerative Colitis. (2019)
  • Author(s): Yoshimatsu Y, Naganuma M, Sugimoto S, Tanemoto S, Umeda S, Fukuda T, Nomura E, Yoshida K, Ono K, Mutaguchi M, Nanki K, Mizuno S, Mikami Y, Fukuhara K, Sujino T, Takabayashi K, Ogata H, Iwao Y, Kanai T.
  • Journal Title: Digestion Volume: 25 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1159/000501152.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 消化器領域における腸内細菌研究と臨床応用 青黛により誘導される腸内細菌叢の潰瘍性大腸炎への治療応用 (2019)
  • Author(s): 吉松裕介, 筋野智久, 金井隆典
  • Organizer: 日本消化器病学会
• [Presentation] 食と免疫 潰瘍性大腸炎への応用. (2019)
  • Author(s): 金井隆典
  • Organizer: 日本消化器病学会
• [Presentation] 原発性硬化性胆管炎に関連する腸内細菌の探索. (2019)
  • Author(s): 金井隆典
  • Organizer: 日本生化学会大会
• [Presentation] 腸内細菌叢を応用した臨床研究 (2019)
  • Author(s): 金井隆典
  • Organizer: 日本無菌生物ノートバイオロジー学会
• [Presentation] .粘膜治癒を目指す潰瘍性大腸炎治療の現状と未来 (2019)
  • Author(s): 金井隆典.
  • Organizer: 日本DDS学会学術集会
• [Presentation] 微生物叢から見た消化管病態の新知見 (2019)
  • Author(s): 金井隆典
  • Organizer: 日本消化管学会
• [Presentation] 潰瘍性大腸炎の粘膜治癒観察から (2019)
  • Author(s): 金井隆典
  • Organizer: 日本消化器内視鏡学会関東支部例会
• [Presentation] 腸内細菌と消化器疾患 (2019)
  • Author(s): 金井隆典
  • Organizer: 日本内科学会
• [Presentation] 原発性硬化性胆管炎における病因腸内細菌の関与 (2019)
  • Author(s): 金井隆典, 中本伸宏
  • Organizer: 日本臨床免疫学会
• [Presentation] ニボルマブ投与中に急性腸炎を発症した一例 (2019)
  • Author(s): 佐藤萌, 脇坂悠介, 津軽開, 平田賢郎, 三上洋平, 水野慎大, 筋野智久, 須河恭敬, 浜本康夫, 高石官均, 長沼誠, 金井隆典, 前原純樹
  • Organizer: 日本消化器病学会関東支部例会
• [Presentation] 潰瘍性大腸炎患者に対する青黛の現状の位置付け (2019)
  • Author(s): 杉本真也, 長沼誠, 福田知広, 南木康作, 水野慎大, 木村佳代子, 高林馨, 井上詠, 緒方晴彦, 岩男泰, 金井隆典
  • Organizer: 日本消化管学会
• [Presentation] 炎症性腸疾患における疾患活動性マーカーとしてのLRGの意義 (2019)
  • Author(s): 仲哲治, 新崎信一郎, 松岡克善, 水野慎大, 飯島英樹, 金井隆典, 松本主之
  • Organizer: 日本臨床免疫学会
• [Presentation] 広範な潰瘍性病変を呈したアメーバ性大腸炎の一例. (2019)
  • Author(s): 津軽開, 高林馨, 南木康作, 野田まりん, 下嵜啓太郎, 林由紀恵, 平田賢郎, 福原佳代子, 三上洋平, 水野慎大, 加藤元彦, 正岡建洋, 細江直樹, 長沼誠, 緒方晴彦, 金井隆典
  • Organizer: 日本消化器内視鏡学会関東支部例会
• [Presentation] IBD関連腫瘍の診断および治療の現状と展望 潰瘍性大腸炎関連腫瘍に対する内視鏡治療例の検討 (2019)
  • Author(s): 萩原裕也, 岩男泰, 長沼誠, 矢作直久, 金井隆典
  • Organizer: 日本消化器内視鏡学会関東支部例会
• [Presentation] Mayo内視鏡スコア1の潰瘍性大腸炎患者におけるインフリキシマブ使用の有無による再燃リスクの違いに関する検討. (2019)
  • Author(s): 福田知広, 長沼誠, 金井隆典.
  • Organizer: 日本消化器内視鏡学会総会
• [Presentation] 症性腸疾患診療のリアルワールド～生物学的製剤に対するクリニカルクエスチョンを解決する 実臨床におけるクローン病に対するウステキヌマブの有効性・安全性に関する検討 (2019)
  • Author(s): 福田知広, 長沼誠, 金井隆典.
  • Organizer: 日本消化器病学会
• [Patent(Industrial Property Rights)] 潰瘍性大腸炎治療カプセル (2019)
  • Inventor(s): 慶應義塾、神戸医療産業都市推進機構、森下仁丹㈱
  • Industrial Property Rights Holder: 慶應義塾、神戸医療産業都市推進機構、森下仁丹㈱
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: PCT/JP2019/001002