2021 Fiscal Year Research-status Report
The pathological analysis of multiple sclerosis by NAD-targeted metabolome analysis
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18KK0435
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
服部 剛志 金沢大学, 医学系, 准教授 (50457024)
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| Project Period (FY) |
2019 – 2022
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| Keywords | 多発性硬化症 / 神経炎症 / 脱髄 / グリア細胞 / アストロサイト / ミクログリア / 神経変性疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多発性硬化症などの脱髄疾患は神経軸索周囲に形成される髄鞘が破壊される疾患であり、神経伝達障害による、運動・感覚・認知機能障害を引き起こします。近年、中枢神経系において免疫を担当するグリア細胞（アストロサイト、ミクログリア）の活性化による神経炎症が脱髄促進因子として重要であることが明らかとなってきました。私たちは、NADという分子が神経炎症を抑制し、脱髄を軽減させる効果を持つことを見出しました。
NADによるグリア細胞活性化抑制メカニズムを明らかにするために、私は、アイオワ大学生化学教室に令和2年2月から8月まで出張し、NAD-targetedメタボロームを用いて、CD38遺伝子欠損グリア細胞のNAD代謝の変化を解析しました。その結果、CD38の欠損は、細胞内NAD濃度を2倍以上上昇させ、グリア細胞においてNF-kBシグナルを減少させることにより、その活性化を抑制することが明らかになりました。よって、NADが神経炎症を軽減することにより、脱髄疾患の脱髄を抑制されることが明らかとなりました。
さらに、NADの炎症関連疾患に対する治療効果を明らかにする為に、NADを脳内で増加させる効果を持つ化合物（NR:ニコチンアミドリボシド及びApigenin：アピゲニン）を神経炎症モデル動物に投与しました。その結果、NADにより神経炎症の指標であるサイトカインの産生やグリア細胞の活性化が有意に抑制されました。このNADの神経炎症を軽減する作用について学会・論文発表を行いました。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの研究により、CD38欠損による脱髄抑制効果が中枢神経系におけるNAD濃度上昇によることが明らかとなった。更に、我々はCD38が神経炎症を介して脱髄に影響を与えているのでゃないかと考え、CD38KOマウスの神経炎症モデルを用いた研究を行った。その結果、CD38の欠損は中枢神経系におけるNAD濃度を顕著に増加させること、サイトカインの産生やグリア細胞の活性を抑制する事を見出した。これらの結果より、NADがグリア細胞の活性化を抑制する事により神経炎症を軽減することが明らかとなった。さらに、NADを増加させる化合物である、NR,NMN,Apigeninを神経炎症モデルマウスに投与し、その神経炎症への影響を評価した。その結果、いずれの化合物も中枢神経系におけるNAD濃度を上昇させ、神経炎症を軽減する効果を持つことを見出した。これらの結果は、NAD前駆物質であるNR,NMNそして、CD38の阻害剤であるApigeninが脱髄疾患などの神経炎症が関連する神経変性疾患に対して治療効果を持つことを示唆する。我々は、これらの研究結果を取りまとめ、学会発表及び論文発表を行った（Jureepon et al., 2021, J Neurochem).よって、本研究はおおむね計画通りに遂行されていると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究結果より、NADがグリア細胞の活性化を抑制することを見出したが、グリア細胞の中でもアストロサイトとミクログリア、どちらの細胞の活性化を抑制し神経炎症を軽減するのかは不明である。よって、アストロサイトとミクログリアそれぞれのCD38の細胞特異的遺伝子欠損マウスを作製し、これらのマウスの神経炎症に対する反応を検討する。更に、NADを増加させる化合物（NR,NMN,Apigenin)の投与は神経炎症を抑制する事を見出したが、それらの効果が神経炎症が関連する神経変性疾患（アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病）に対しても軽減効果を持つのかは不明である。よって、CD38遺伝子欠損マウスのこれらの病態モデル動物を作成し、その病態解析を行う。さらに、これらの動物モデルに対し、NR,NMN,Apigeninの投与を行い、同様に治療効果を明らかにする。これらの研究を行うことにより、神経変性疾患におけるNADの重要性を明らかにする。
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[Journal Article] Localized astrogenesis regulates gyrification of the cerebral cortex2022
Author(s)
Shinmyo Yohei、Saito Kengo、Hamabe-Horiike Toshihide、Kameya Narufumi、Ando Akitaka、Kawasaki Kanji、Duong Tung Anh Dinh、Sakashita Masataka、Roboon Jureepon、Hattori Tsuyoshi、Kannon Takayuki、Hosomichi Kazuyoshi、Slezak Michal、Holt Matthew G.、Tajima Atsushi、Hori Osamu、Kawasaki Hiroshi
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Journal Title
Science Advances
Volume: 8
Pages: 1-15
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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