2022 Fiscal Year Research-status Report
The pathological analysis of multiple sclerosis by NAD-targeted metabolome analysis
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18KK0435
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
服部 剛志 金沢大学, 医学系, 准教授 (50457024)
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| Project Period (FY) |
2019 – 2023
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| Keywords | 多発性硬化症 / 神経炎症 / 脱髄 / グリア細胞 / アストロサイト / ミクログリア / 神経変性疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多発性硬化症などの脱髄疾患は神経軸索周囲に形成される髄鞘が破壊される疾患であり、神経伝達障害による、運動・感覚・認知機能障害を引き起こします。近年、中枢神経系において免疫を担当するグリア細胞（アストロサイト、ミクログリア）の活性化が、神経炎症を引き起こし、脱髄を促進することが明らかとなってきました。私たちは、NADという老化予防に働く分子がこの神経炎症を抑制し、脱髄を軽減させる効果を持つことを見出してきました。
そこで、NADによる神経炎症抑制効果のメカニズムを明らかにするために、私はアイオワ大学生化学教室とNADメタボロームを用いた共同研究を開始しました。そして、NADの分解酵素であるCD38という分子が、NfkBという分子を介して脳内の炎症を促進させることを見出しました。さらに、このCD38を阻害する化合物（アピゲニン）やNADを増加させる効果を持つNRという分子が、神経炎症を抑制することを見出し、その研究成果を発表してきました（Roboon et al., Front in Cell Neurosci,2019; Takaso et al.,Sci reports, 2020; Roboon et al., J Neurochem, 2021)。
さらにNADによる神経炎症抑制メカニズムの解明を進めるために、炎症細胞におけるNAD制御分子の探索を行いました。その結果、CD38以外の複数のNAD分解酵素が炎症時に有意に増加することを見出しました。現在は、培養細胞や疾患モデル動物を用いて、これらの分子群によるNADレベルの制御と、炎症における役割や重要性の解析を行っています。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでに、NADによるグリア細胞を介した神経炎症抑制効果のメカニズムとして、CD38の関与を明らかにすることができたため、引き続き他の分子が関与する炎症メカニズムの解明を行っている。具体的には、活性化グリア細胞におけるNAD代謝関連遺伝子の網羅的発現解析を行い、NADに関連して炎症を制御する新規遺伝子の探索を行った。そして、炎症関連候補遺伝子を同定することに成功した。さらに、各遺伝子の炎症や貪食作用に対する機能解析を現在行っている。そして、これら遺伝子群の炎症時における脳内の発現変化についても解析を行っている。さらに、これらは脳においてNAD代謝に関与する分子であるため、炎症時のNADレベルの制御メカニズムについても解析を進めている。
したがって、当初の計画である、神経炎症におけるNADによるグリア細胞活性化抑制の分子メカニズムの解明はおおむね計画通りに進められていると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続きNADによるグリア細胞を介した神経炎症抑制効果のメカニズムの解明を行う。具体的には、すでに同定している候補遺伝子の培養系および生体における解析を行う。解析は、培養グリア細胞に対する遺伝子抑制や阻害剤を用いて炎症や貪食作用における役割の解析を行う。また、生体においては、遺伝子欠損マウスまたは遺伝子抑制ウイルスを用いた研究を行い、神経炎症モデル及び脱髄疾患モデル動物への影響を明らかにする予定である。
また、これらの候補遺伝子はNAD代謝関連遺伝子であるため、神経炎症時におけるNAD代謝に対する役割解析も同時に行う予定である。具体的には、培養グリア細胞を用いて、遺伝子発現抑制時のNAD関連物質の測定を行う予定である。
これらの研究を遂行することで、神経炎症の新規メカニズム解明を行うとともに脱髄疾患の治療および予防に有効な標的分子の発見につなげたい。
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[Journal Article] Localized astrogenesis regulates gyrification of the cerebral cortex2022
Author(s)
Shinmyo Yohei、Saito Kengo、Hamabe-Horiike Toshihide、Kameya Narufumi、Ando Akitaka、Kawasaki Kanji、Duong Tung Anh Dinh、Sakashita Masataka、Roboon Jureepon、Hattori Tsuyoshi、Kannon Takayuki、Hosomichi Kazuyoshi、Slezak Michal、Holt Matthew G.、Tajima Atsushi、Hori Osamu、Kawasaki Hiroshi
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Journal Title
Science Advances
Volume: 8
Pages: 1-15
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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