2018 Fiscal Year Research-status Report
大規模患者リソース及びiPS技術を用いた統合失調症の病態予測のバイオマーカー開発
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18KT0022
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
橋本 亮太 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神疾患病態研究部, 部長 (10370983)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中澤 敬信 大阪大学, 歯学研究科, 准教授 (00447335)
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| Project Period (FY) |
2018-07-18 – 2021-03-31
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| Keywords | 精神疾患 / バイオリソース / iPS細胞 / バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
統合失調症は、遺伝的・環境的要因が複雑に絡み合う多因子疾患であることが知られている。また、発症は一般には思春期であり、発症前の幼少期、発症オンセット、発症後、その後、場合により、治療抵抗性化、治療抵抗性統合失調症治療薬であるクロザピン抵抗性化というステップを経ることが示唆されている。従って、患者の発症前・後の状態を一貫して解析することが重要であると考えている。本研究では、クロザピン抵抗性化まで進行した患者を選択し、患者iPS細胞を神経幹細胞、未成熟神経細胞、および成熟神経細胞に分化させ、それぞれの細胞における神経機能の異常を明らかにすることによって、発症前の幼少期、発症オンセット、発症後、その後の治療抵抗性化、さらにはクロザピン抵抗性化という各ステップの分子病態を明らかにすることを目的にしている。先行して研究を実施してきた治療抵抗性統合失調症の一卵性双生児患者例におけるクロザピン応答性の分子基盤の一端として細胞接着分子群や転写因子群を同定している。今年度は、一卵性双生児患者例で同定してきた分子病態の妥当性を別な患者サンプルで評価した。すでに樹立済みのクロザピン応答性不一致例患者のiPS神経細胞サンプルの発現解析を実施したところ、細胞接着分子群のみならず、一部の転写因子群についても一卵性双生児患者でみられた分子病態の再現性が見られた。また、iPS神経細胞で同定された発現量の違いが血球系細胞でも同様に観察される可能性を検討することを目的として、当該患者の血液サンプルから全RNAを調製するとともに、患者群の臨床データの解析を実施した。iPS細胞関連技術を用いた治療応答性に注目した統合失調症研究の報告例はほとんどなく、同定した分子病態をさらに解析することにより、新たな統合失調症の発症、病気の進行、悪化、治療応答性等の分子基盤が明らかになることが期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
先行して実施してきた治療抵抗性統合失調症の一卵性双生児患者例を用いた研究で、細胞接着分子群や転写因子群の発現量の差違をクロザピン応答性の分子基盤の一端として同定している。平成30年度におけるクロザピン応答性不一致例患者例を用いた研究により、その一部に再現性が確認された。本成果は、患者の末梢血サンプルやゲノムDNAを活用した、病態進行や副作用発現の予測をするバイオマーカーの開発につながるものと期待され、本計画は順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、一卵性双生児患者、クロザピン応答性不一致例患者、統合失調症多発家系患者由来のiPS神経細胞を用いて、クロザピンへの応答性が異なる分子基盤を患者細胞を用いて明らかにする。明らかにした分子基盤を礎に、患者の血中RNA、脳MRI画像、あるいは認知機能等の臨床情報を考慮し、発症や病気の進行、悪化、あるいは治療薬の副作用発現を予測するバイオマーカーの開発を実施していく計画である。
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| Causes of Carryover |
患者由来iPS神経細胞の網羅的RNA発現解析を実施するにあたり、iPS細胞を神経細胞に分化させる方法に改良を加える必要が生じたため、一部のRNA発現解析を次年度に実施する計画である。また、それに付随して、患者の治療履歴や脳機能データといった臨床データの解析も実施する計画である。次年度使用額はそれらの研究計画に用いる。
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Research Products
(68 results)
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[Journal Article] Role of frontal white matter and corpus callosum on social function in schizophrenia.2018
Author(s)
Koshiyama D, Fukunaga M, Okada N, Morita K, Nemoto K, Yamashita F, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M, Kelly S, Jahanshad N, Kudo N, Azechi H, Watanabe Y, Donohoe G, Thompson PM, Kasai K, Hashimoto R.
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Journal Title
Schizophr Res
Volume: 202
Pages: 180-187
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Abnormalities of eye movement are associated with work hours in schizophrenia.2018
Author(s)
Morita K, Miura K, Fujimoto M, Shishido E, Shiino T, Takahashi J, Yamamori H, Yasuda Y, Kudo N, Hirano Y, Koshiyama D, Okada N, Ikeda M, Onitsuka T, Ozaki N, Kasai K, Hashimoto R.
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Journal Title
Schizophr Res
Volume: 202
Pages: 420-422
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Cortical Brain Abnormalities in 4474 Individuals With Schizophrenia and 5098 Control Subjects via the Enhancing Neuro Imaging Genetics Through Meta Analysis (ENIGMA) Consortium.2018
Author(s)
van Erp TGM, Walton E, Hibar DP, Schmaal L, Jiang W, Glahn DC, Pearlson GD, Yao N, Fukunaga M, Hashimoto R,(178名中10番目), et al.
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Journal Title
Biol Psychiatry
Volume: 84(9)
Pages: 644-654
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Longer telomeres in elderly schizophrenia are associated with long-term hospitalization in the Japanese population.2018
Author(s)
Zhang Y, Hishimoto A, Otsuka I, Watanabe Y, Numata S, Yamamori H, Boku S, Horai T, Someya T, Ohmori T, Hashimoto R, Sora I.
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Journal Title
J Psychiatr Res
Volume: 103
Pages: 161-166
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Plasma Levels of Soluble Tumor Necrosis Factor Receptor 2 (sTNFR2) Are Associated with Hippocampal Volume and Cognitive Performance in Patients with Schizophrenia.2018
Author(s)
Kudo N, Yamamori H, Ishima T, Nemoto K, Yasuda Y, Fujimoto M, Azechi H, Niitsu T, Numata S, Ikeda M, Iyo M, Ohmori T, Fukunaga M, Watanabe Y, Hashimoto K, Hashimoto R.
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Journal Title
Int J Neuropsychopharmacol
Volume: 21(7)
Pages: 631-639
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Convergence of placenta biology and genetic risk for schizophrenia.2018
Author(s)
Ursini G, Punzi G, Chen Q, Marenco S, Robinson JF, Porcelli A, Hamilton EG, Mitjans M, Maddalena G, Begemann M, Seidel J, Yanamori H, Jaffe AE, Berman KF, Egan MF, Straub RE, Colantuoni C, Blasi G, Hashimoto R, Rujescu D, Ehrenreich H, Bertolino A, Weinberger DR.
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Journal Title
Nat Med,
Volume: 24(6)
Pages: 792-801
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Decreased serum pyridoxal levels in schizophrenia: meta-analysis and Mendelian randomization analysis.2018
Author(s)
Tomioka Y, Numata S, Kinoshita M, Umehara H, Watanabe SY, Nakataki M, Iwayama Y, Toyota T, Ikeda M, Yamamori H, Shimodera S, Tajima A, Hashimoto R, Iwata N, Yoshikawa T, Ohmori T.
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Journal Title
J Psychiatry Neurosci,
Volume: 43(3)
Pages: 194-200
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Eye Movement Abnormalities in Major Depressive Disorder.2018
Author(s)
Takahashi J, Miura K, Morita K, Fujimoto M, Yamamori H, Yuka Y, Kudo N, Shishido E, Okazaki K, Kasai K, Hirano Y, Hashimoto R, Onitsuka T.
Organizer
第40日本生物学的精神医学会・第6１会日本神経化学会大会合同年会
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[Presentation] Abnormalities of eye movement are associated with work hours in schizophrenia.2018
Author(s)
Morita K, Miura K, Fujimoto M, Shishido E, Shiino T, Takahashi J, Yamamori H, Yasuda Y, Kudo N, Hirano Y, Koshiyama D, Okada N, Ikeda M, Onitsuka T, Ozaki N, Kasai K, Hashimoto R.
Organizer
第40日本生物学的精神医学会・第6１会日本神経化学会大会合同年会
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[Presentation] Eyemovement abnormalities and their association with cognitive impairments in schizophrenia2018
Author(s)
Morita K, Miura K, Fujimoto M, Yamamori H, Yasuda Y, Kudo N, Azehi H, Okada N, Koshiyama D, Kawakami S, Morita S, Ikeda M, Kasai K, Hashimoto R.
Organizer
第41回日本神経科学大会
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[Presentation] Abnormalities of eye movement are associated with work hours in schizophrenia: A multi-site study.2018
Author(s)
Morita K, Miura K, Fujimoto M, Shishido E, Shiino T, Takahashi J, Yamamori H, Yasuda Y, Kudo N, Hirano Y, Koshiyama D, Okada N, Ikeda M, Onitsuka T, Ozaki N, Kasai K, Hashimoto R.
Organizer
7th BESETO International Psychiatry Conference
Int'l Joint Research
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[Presentation] The de novo Q1042R POGZ mutation in sporadic ASD disrupts the neuronal differentiation.2018
Author(s)
Matsumura K, Nakazawa T, Okada S, Nagayasu K, Miura H, Kasai A, Takuma K, Yamamori H, Yasuda Y, Hashimoto R, Hashimoto H.
Organizer
WCP2018 Kyoto
Int'l Joint Research
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