メタロプロテアーゼによる組織内微小環境因子代謝の作用機構解明と制御

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19109004
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 岡田 保典 Keio University, 医学部, 教授 (00115221)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 望月 早月 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (80365428) ; 池田 栄二 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (30232177) ; 下田 将之 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (70383734) ; 藤井 豊 福井大学, 医学部, 教授 (80211522)
• Keywords: ADAM / ADAMTS4 / 変形性関節症 / アグリカナーゼ / ヒアルロン酸 / IL-1 / CD44 / カルシウムペントサン硫酸

Research Abstract

ヒト変形性関節症関節軟骨細胞をIL-1で刺激するとADAMTS4の遺伝子発現が誘導され、軟骨細胞を高分子ヒアルロン酸で処理するとIL-1誘導性ADAMTS4発現が抑制された。同時に、アグリカナーゼ活性も高分子ヒアルロン酸処理で低下した。このヒアルロン酸による抑制効果は軟骨細胞を抗CD44抗体あるいは抗ICAM-1抗体での前処理で消失した。IL-1によって誘導されたIRAK-1とERK1/2のリン酸化は、高分子ヒアルロン酸処理で発現誘導されるIRAK-Mによって抑制された。これらの結果から、高分子ヒアルロン酸はCD44とICAM-1のシグナル系を介してIL-1誘導性ADAMTS4発現を抑制し、アグリカン分解抑制に働くことが初めて明らかにされた。また、カルシウムペントサン硫酸は、ADAMTS4分子と直接結合することでADAMTS4のアグリカナーゼ活性を阻害した。Cre-Lox recombination法を用いてSox9発現細胞特異的にADAM17遺伝子を欠損するconditional knockoutマウスを開発した。その結果、本マウスでは骨格の発育障害、皮膚の異常、不妊などの症状がみられるものの、マウスは9-10ヶ月間生存した。特徴的な症状である骨粗鬆症と顆粒球系細胞の増生は、血中IL-17とG-CSF値の亢進によると考えられ、ADAM17が生体内でIL-17とG-CSFの調節に関わることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] PIAS3 negatively regulates RANKL-mediated osteoclastogenesis directly in osteoclast precursors and indirectly via osteoblasts. (2009)
  • Author(s): Hikata T, Takaishi H, Takito J, Hakozaki A, Furukawa M, Uchikawa S, Kimura T, Okada Y, Matsumoto M, Yoshimura A, Nishimura A, Reddy S V, Asahara H, Toyama Y.
  • Journal Title: Blood 113 Pages: 2202-2212
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Conditional inactivation of TACE by a Sox9 promoter leads to osteoporosis and increased granulopoiesis via dysregulation of IL-17 and G-CSF. (2009)
  • Author(s): Horiuchi K, Kimura T, Miyamoto T, Miyamoto K, Akiyama H, Takaishi H, Morioka H, Nakamura T, Okada Y. Blobel CP, Toyama Y
  • Journal Title: J Immunol 182 Pages: 2093-2101
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hyaluronan inhibits expression of ADAMTS4 (aggrecanase-1)in humanosteoarthritic chondrocytes. (2009)
  • Author(s): Yatabe T., Mochizuki S., Takizawa M. Chijiiwa M., Okada A., Kimura T., Fujita Y. Matsumoto H., Toyama Y, Okada Y.
  • Journal Title: Ann Rheum Dis (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Purification of matrix metalloproteinases by column chromatography. (2008)
  • Author(s): Imai, K., Okada Y.
  • Journal Title: Nat Protoc 3 Pages: 1111-1124
• [Journal Article] ADAM12 (Meltrin a) is involved in chondrocyte proliferation viacleavage of insulin-like growth factor-binding protein-5 in osteoarthriticcartilage. (2008)
  • Author(s): Okada A., Mochizuki S., Yatabe T., Kimura T., Shiomi T., Fujita Y., Matsumoto H., Sehara-Fujisawa A., Iwamoto Y., Okada Y.
  • Journal Title: Arthritis Rheum 58 Pages: 778-789
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Calcium pentosan polysulfate directly inhibits enzymatic activity of ADAMTS4 (aggrecanase-1) in osteoarthritic chondrocytes. (2008)
  • Author(s): Takizawa M., Yatabe T., Okada A., Chijiiwa M., Mochizuki S., Ghosh P., Okada Y.
  • Journal Title: FEBS Lett 582 Pages: 2945-2949
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Local tenomodulin absence, angiogenesis, and matrix metalloproteinase activation are associated with the rupture of the chordae tendineae cordis. (2008)
  • Author(s): Kimura N., Shukunami C, Hakuno D., Yoshikoka M., Miura S., Docheva D., Kimura T., Okada Y., Matsumura G., Shin'oka T., Yozu R., Kobayashi J., Ishibashi-Ueda H., Hiraki Y. And Fukuda K.
  • Journal Title: Circulation 118 Pages: 1737-1747
  • Peer Reviewed
• [Book] In Kelley's Textbook of Rheumatology. Ed. by Firestein G. S., Budd R. C., Harris E. D., Jr., Mclnnes I. B., Ruddy s. and Sergent J. S. 8th edition. Elsevier Saunders. Philadelphia. (2009)
  • Author(s): Okada Y.
  • Total Pages: 115-134
  • Publisher: Proteinases and matrix degradation.
• [Book] In Matrix Metalloproteinases. Ed. by Ian M. Clark. Humana Press Inc., Totowa, NJ, USA. (2009)
  • Author(s): Okada Y.
  • Publisher: Immuno histochemistry of MMPs and TIMPs(in press)