2009 Fiscal Year Annual Research Report
心不全発症における機械負荷様式の多様性～機械受容分子応答機構と新規治療開発
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19200037
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
成瀬 恵治 Okayama University, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (40252233)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
毛利 聡 川崎医科大学, 医学部, 教授 (00294413)
松井 秀樹 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (30157234)
富澤 一仁 熊本大学, 大学院・医学薬学研究科, 教授 (40274287)
草野 研吾 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (60314689)
片野坂 友紀 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (60432639)
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| Keywords | 心肥大 / 心不全 / メカノセンサー / Ca2+輸送体 / チャネル・トランスポーター |
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| Research Abstract |
近年、肥大の分子メカニズムが解明されつつあるが、臨床的に経験される肥大は、心負荷の機械的・時間的特性に依存した多様な応答であり、一元的な現象ではない。顕著な具体例として圧負荷と容量負荷があり、前者として大動脈弁狭窄症の求心性肥大が、後者として大動脈弁閉鎖不全症の左室内腔拡大が挙げられる。両者とも心筋量は増大し、心肥大による合目的な生理的代償機構と認識されているが、全く異なる左室形態形成メカニズムは明らかになっていない。
圧負荷と容量負荷の相違点として機械的要素の他に、心室に高い壁張力を生じさせる時間的要素が挙げられる。圧負荷の増加は心筋細胞内Ca2+濃度の高い収縮期に高い壁張力を生じ、容量負荷は心筋細胞からCa2+が排出されている拡張期に機械的刺激を増大させる。このような異なる負荷に対する心筋細胞応答の分子メカニズムは全く不明である。
心不全発症における筋形質膜のメカノセンサー分子の制御機構を解明するトランスレーショナルリサーチを展開して、実際の臨床で見られる多様な機械負荷様式に起因する心不全治療へと適用できるターゲット分子を確立し、その分子操作を通じて心筋細胞内Ca2+ハンドリング是正治療を開発することを目的としている。
本研究では、多様な機械負荷様式に起因するマウス肥大モデルを作製した。これらの心筋細胞内でのメカノセンサー分子や興奮収縮連関に関わるCa2+輸送体の分子局在や修飾度合いを解析した。また、細胞のCa2+応答の解析も行った。さらに、臓器レベルで心機能解析を行い、特定のメカニカルストレスに起因する分子応答の変化がもたらすCa2+ハンドリングの変化が明らかとなった。また、特定分子の機能変化が心機能へ大きく影響することが示唆されたため、対象分子の遺伝子改変動物を作製し、機能解析を行った。この結果より、特定の機能変化をもたらすメカノセンサーの存在が明らかとなった。
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