2007 Fiscal Year Annual Research Report
腸管炎症における上皮分化障害分子機構と粘膜再生誘導解析
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19209027
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
渡辺 守 Tokyo Medical and Dental University, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10175127)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土屋 輝一郎 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教 (40376786)
永石 宇治 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 寄附講座教員 (60447464)
深尾 太郎 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, メティカルフェロー (20401127)
竹田 潔 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (20309446)
半田 宏 東京工業大学, 生命理工学研究科, 教授 (80107432)
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| Keywords | 腸管再生 / Wnt / Notch / Atoh1 / 炎症性腸疾患 |
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| Research Abstract |
本研究は慢性炎症での上皮細胞分化に関わる分子異常機構解析とその分子異常を標的とした粘膜再生誘導を目的とし、粘膜再生を主眼とした難治性慢性腸炎の新規治療法開発への基盤とするものである。本研究では当初の研究計画に示した項目につき、下記に示すごとく大きな研究成果が得られた。1)炎症性腸疾患における粘膜組織のNotchシグナル群、Wntシグナル群、分化転写因子群の機能解析においては、慢性炎症粘膜ではNotchシグナルが亢進しており、Notchシグナルが粘膜細胞増殖を促進し、炎症状態であっても粘膜構築を維持することを明らかとした。2)Notch, Wntシグナルの腸管細胞における標的遺伝子の解明においては、腸管上皮由来細胞株にテトラサイクリン誘導Notch発現系を確立し、 Notch刺激による遺伝子発現変化を網羅的に解析したところ、複数の候補遺伝子を抽出することに成功した。その一つはPLA2というパネート細胞形質をもつ抗菌物質であり、炎症状態におけるNotchシグナル亢進は細胞増殖だけでなく、抗菌物質産生による粘膜防御の増強にも関与することを解明した。3)炎症状態における上皮細胞異常分子機構を標的とした粘膜再生誘導解析においては、杯細胞分化に必須である転写因子であるHath1がWnt-GSK3による蛋白分解による未分化形質維持を明らかにし、さらにその分解機構解除のため安定化Hath1変異体の作成、さらにGSK3阻害剤処理による影響を解析したところ、大腸癌細胞株の分化誘導を確認できた。以上より腸管の慢性炎症状態における細胞内シグナル異常さらにはシグナル異常による細胞増殖、分化形質発現制御機構を明らかとし、その分子機構を標的とした腸管細胞分化誘導を確立するなど多大な成果を挙げた。
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