イヌでの消炎ステロイド療法における動態学的薬物間相互作用の可能性

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19380176
• Research Institution: Tokyo University of Agriculture and Technology
• Principal Investigator: 下田 実 Tokyo University of Agriculture and Technology, 大学院・共生科学技術研究院, 教授 (50154323)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩崎 利郎 東京農工大学, 大学院・共生科学技術研究院, 教授 (50262754)
• Keywords: 消炎ステロイド / CYP活性 / イヌ / ラット / α_1酸性糖タンパク / 肝マイクロソーム

Research Abstract

1.消炎ステロイドのCYP代謝への影響のin vitro試験での評価
トリアムシノロンの臨床用量でイヌを1週間処置し、肝マイクロソーム中のエトキシレゾルフィン脱エチル化(CYP1A活性)、トルブタミド水酸化(CYP2C活性)、ブフラロール水酸化(CYP2D活性)およびミダゾラム水酸化(CYP3A活性)を測定し、ミカエリス・メンテン動態を解析した。得られた最大速度に基づくと、CYP1A活性は有意な影響を受けなかったが、CYP2C、2Dおよび3A活性は有意に増加した。したがって、トリアムシノロンは臨床用量でCYP2C,2Dおとび3Aを誘導するものと考えられた。ラットにプレドニゾロン、トリアムシノロンおよびヒドロコルチゾンを1週間処置した結果、トリアムシノロンがCYP2C活性を増加させた以外は、いずれのCY活性も有意に低下した。このため、阻害実験を行った。その結果、いずれの消炎ステロイドも可逆的あるいは非可逆的にCYP活性を阻害したが、各反応に対して得られた阻害定数は比較的大きく、75μM〜5600μMであった。したがって、得られたCYP活性の低下は酵素がダウンレグレーションされたためと考えられた。このため、消炎ステロイドのCYP活性への影響には種差があることが示された。
2.血漿中α_1酸性糖タンパク(AGP)濃度への影響の評価
トリアムシノロンで処置中のイヌにおける血漿中AGP濃度は、経日的に低下し、投与後5日以降で有意な低下を示した。一方、ラットではいずれの消炎ステロイドでも増加の傾向を示した。