2023 Fiscal Year Annual Research Report
ヒト膜タンパク質を標的とした中分子構造創薬研究の基盤構築
Project/Area Number |
19H00923
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Research Institution | Kyoto University |
Principal Investigator |
岩田 想 京都大学, 医学研究科, 教授 (60452330)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野村 紀通 京都大学, 医学研究科, 准教授 (10314246)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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Keywords | 膜タンパク質 / 創薬ターゲット / 中分子ペプチド / クライオ電子顕微鏡単粒子解析 / ウイルス感染受容体 / 抗ウイルス薬 |
Outline of Annual Research Achievements |
本研究はヒト創薬ターゲット膜タンパク質に対する中分子医薬品候補化合物の作用機序を構造学的に検証することを目指している。本年度はB型肝炎ウイルス (HBV) の侵入阻害剤開発に向けて、医薬候補リガンドである中分子リポペプチドと感染受容体NTCPの間に形成される相互作用をクライオ電子顕微鏡を用いて高分解能で明らかした。 HBV感染の成立には、エンベロープタンパク質LHB s (large hepatitis B virus surface antigen)と、ヒト肝細胞表面にあり感染受容体として機能するナトリウム・タウロコール酸共輸送ポリペプチド(NTCP) との高親和性の結合が必須である。これまでのウイルス学研究から、LHBsのN末端の脂質修飾(N-ミリストイル化)とそれに続くN末端側47残基のペプチド部分 (preS1) がNTCPとの結合において重要であることがわかっている。実際、preS1の模倣合成ペプチドMyrcludex Bは、HBV感染を効果的に阻害する。 本年度の研究においてNTCP-preS1複合体のクライオ電子顕微鏡構造解析に成功した。preS1 はNTCPの胆汁酸輸送経路を構成する中央キャビティを占有することで、胆汁酸の結合および輸送を競合的に阻害することが明らかになった。NTCPのpreS1結合部位と胆汁酸結合部位の多くは共通していたが、NTCPの細胞外側表面のループ領域や膜貫通ヘリックスTM8bの一部はpreS1との結合に関わるものの、胆汁酸の輸送経路には重ならないことが示唆された。したがって、これらの限定的な領域に特異的に結合する化合物を探索することにより、NTCPの胆汁酸輸送機能を維持しつつ、preS1の結合のみを抑制できる次世代抗HBV薬の創出につながる。本研究成果は、構造情報に基づく合理的な抗ウイルス薬の分子設計に新たな道筋を拓くものである。
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Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Structural basis of hepatitis B virus receptor binding2024
Author(s)
Asami Jinta、Park Jae-Hyun、Nomura Yayoi、Kobayashi Chisa、Mifune Junki、Ishimoto Naito、Uemura Tomoko、Liu Kehong、Sato Yumi、Zhang Zhikuan、Muramatsu Masamichi、Wakita Takaji、Drew David、Iwata So、Shimizu Toshiyuki、Watashi Koichi、Park Sam-Yong、Nomura Norimichi、Ohto Umeharu
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Journal Title
Nature Structural & Molecular Biology
Volume: 31
Pages: 447~454
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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