Establishing key technologies for structure-based design of medium-sized therapeutic molecules targeting human membrane proteins

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H00923
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 37:Biomolecular chemistry and related fields
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Iwata So 京都大学, 医学研究科, 教授 (60452330)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 野村 紀通 京都大学, 医学研究科, 准教授 (10314246)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 膜タンパク質 / 創薬ターゲット / クライオ電子顕微鏡単粒子解析 / 中分子医薬品 / 抗ウイルス薬 / B型肝炎ウイルス / 抗体

Outline of Final Research Achievements

Medium-sized molecules are a promising drug discovery modality for intervening in membrane protein-membrane protein interactions that consist of flat and broad binding interfaces. In this study, we conducted basic research towards structure-based design of medium-sized therapeutic drugs, using the interaction between the hepatitis B virus protein and the human hepatocyte membrane receptor as a model target. The apo structure of the hepatitis B virus entry receptor NTCP was determined by cryo-electron microscopy single particle analysis. Furthermore, the structure of the NTCP-HBV envelope preS1 domain (lipopeptide) complex was determined. The virus-host receptor binding was successfully visualized at high resolution. These findings are an important foundation that opens new avenues for the development of anti-HBV drugs in the medium-sized molecular modality based on structural information.

Free Research Field

構造生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

C型肝炎がほぼ克服された一方で、B型肝炎ウイルス (HBV) の感染を原因としたB型肝炎は依然として公衆衛生上の主要な問題である。慢性B型肝炎は肝硬変や肝細胞がんを引き起こし、全世界で年間90万人が死亡している。また、国内では近年 genotype A（欧米型）のHBV感染による急性B型肝炎が大都市部で急速に増加している。簡便に投与可能なHBV感染抑制薬を開発することにより肝炎罹患の根本原因に歯止めをかけることが強く望まれている。本研究は、HBVと感染受容体NTCP間の高親和性相互作用形成の機序を明らかにし、HBV感染抑制作用のある中分子医薬開発を大きく前進させるための重要な基盤を構築した。