Mechanism of brain homeostasis dysfunction by spatiotemporal transcriptional dysregulation of microglia.

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H01024
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 49:Pathology, infection/immunology, and related fields
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: Ohteki Toshiaki 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50233200)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村川 泰裕 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50765469)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: ミクログリア / 老化 / アルツハイマー病 / 転写性エンハンサー / NET-CAGE

Outline of Final Research Achievements

In this study, we used the NET-CAGE method to measure transcribed enhancers (TE) at high nucleotide resolution to elucidate the mechanisms of microglial transcriptional regulation and alteration associated with aging and the development of Alzheimer's disease (AD). As a result, we succeeded in identifying approximately 44,000 microglial TEs, more than half of which are new TEs, and revealed that they dynamically change with life stage progression and the onset of AD. In addition, microglia acquired different TE landscapes in aging and AD pathogenesis, each exhibiting unique cellular functions.

Free Research Field

免疫学、組織幹細胞学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

従来法ではTEだけでなくpoised enhancerも検出されてしまうため、TEの識別が困難であったが、NET-CAGE法を用いることで真のミクログリアTE（機能的エンハンサー）の検出が可能になった。また、ミクログリアにおける老化やAD特異的TE並びに両者に共通するTEの同定は、それらの近傍制御遺伝子情報と統合することによって、より正確な病態理解につながると考えられた。さらに、同定したマウスミクログリアTEを、既存の高齢者やAD患者ミクログリアのATAC-seqデータと比較解析することで、種間の共通点や独自性を明らかにすることができると考えられる。