2019 Fiscal Year Annual Research Report
Approach to neurodegenerative disorders by elucidation of the excretion pathway of the brain.
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19H01043
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上村 昌寛 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (00836710)
五十嵐 博中 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20231128)
今野 卓哉 新潟大学, 脳研究所, 助教 (20837372)
加藤 泰介 新潟大学, 脳研究所, 特任准教授 (30598496)
清水 宏 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (40608767)
金澤 雅人 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (80645101)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 脳小血管 / リンパ管 / 認知症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
加齢による脳の病期は、主に僅か4種類のタンパク質の蓄積により引き起こされる。蓄積は、産生と排泄のアンバランスによるが、従来は、タ ンパク質の凝集し易さや分解されにくさについて研究されてきた。一方、排泄に関しては不明であった。近年、脳内の排泄経路が複数発見され 、加齢性脳疾患との関係が示唆されている。本研究は、脳の排泄経路を明らかとし、加齢性脳疾患への関与を見いだし、新たな視点から本症の 克服の路を探る。今年度は、HTRA1欠損マウスの於ける脳血管をマルチオミックス解析にて詳細に解析した。その結果、遺伝子発現に与える影響は極めて軽度であるが、タンパク質に大きな変動を見出した。定量的DIAプロテオミクスとGO解析にて、その主体が細胞外基質（ECM）の変化がマトリゾームの異常である可能性を見出した。今後は、この結果をさらに様々な手法により検証する必要がある。また、脳血流の低下を見出したが、この血管壁変化との関連について今後検証する必要がある。さらに、このECMの変化の全貌を、血管をもちいた定量的プロテオーム、RNA解析により、網羅的に明らかとする。もし我々の想定どおり、そこにハブタンパク質が存在するのであれば、そのハブタンパク質の蓄積を抑制する方法を検証し、それを用いて、血管変化の脳内環境に与える異境を明確とする。さらに、それえにより脳内のタンパク質動態にどのような変化を与えるか、加齢により蓄積する主要蛋白質について検証する。この視点から、脳内タンパク質のホメオスタシスに、細胞外プロテオスタシス機構が大きな役割を果たしていることを明確としたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
脳小血管の加齢性変化と類似するモデル動物の作製に成功し、その血管内変化について詳細に解析を進めることが出来た。その知見に基づき、フィブロネクチンを中心とするECMが重要であることを見出した。現時点で、予定通りに遂行しており、大きな問題はない。ヒトでの篩板の解析が予想以上に難航しており、この解析については、方針を変更し、脳内タンパク質動態の解析をまず、このモデルマウスを用いて行う。
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| Strategy for Future Research Activity |
ECMの変化によるマトリゾームの異常が、血管機能に与える影響を詳細に検討する。さらに、このECMの変化の全貌を、血管をもちいた定量的プロテオーム、RNA解析により、網羅的に明らかとする。もし我々の想定どおり、そこにハブタンパク質が存在するのであれば、そのハブタンパク質の蓄積を抑制する方法を検証し、それを用いて、血管変化の脳内環境に与える異境を明確とする。さらに、それえにより脳内のタンパク質動態にどのような変化を与えるか、加齢により蓄積する主要蛋白質について検証する。この視点から、脳内タンパク質のホメオスタシスに、細胞外プロテオスタシス機構が大きな役割を果たしていることを明確としたい。
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