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2020 Fiscal Year Annual Research Report

Approach to neurodegenerative disorders by elucidation of the excretion pathway of the brain.

Research Project

Project/Area Number 19H01043
Research InstitutionNiigata University

Principal Investigator

小野寺 理  新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 上村 昌寛  新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (00836710)
五十嵐 博中  新潟大学, 脳研究所, 教授 (20231128)
今野 卓哉  新潟大学, 脳研究所, 助教 (20837372)
加藤 泰介  新潟大学, 脳研究所, 特任准教授 (30598496)
清水 宏  新潟大学, 脳研究所, 准教授 (40608767)
金澤 雅人  新潟大学, 脳研究所, 准教授 (80645101)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords脳小血管 / リンパ管 / 認知症
Outline of Annual Research Achievements

加齢による脳の病期は、主に僅か4種類のタンパク質の蓄積により引き起こされる。蓄積は、産生と排泄のアンバランスによるが、従来は、タ ンパク質の凝集し易さや分解されにくさについて研究されてきた。一方、排泄に関しては不明であった。近年、脳内の排泄経路が複数発見され 、加齢性脳疾患との関係が示唆されている。本研究は、脳の排泄経路を明らかとし、加齢性脳疾患への関与を見いだし、新たな視点から本症の 克服の路を探る。今年度は、HTRA1欠損マウスの於ける脳血管をマルチオミックス解析にて詳細に解析した。その結果、遺伝子発現に与える影響は極めて軽度であるが、タンパク質に大きな変動を見出した。定量的DIAプロテオミクスとGO解析にて、その主体が細胞外基質(ECM)の変化がマトリゾームの異常である可能性を見出した。本年度はこの定量的DIAプロテオミクスを施行し、網羅的に蛋白質分画の変化を検討した。その結果、このECMの変化は、極めて得的であることを見出した。さらにこの変化がハブ蛋白としてフィブロネクチンを起点としていることを見出した。フィブロネクチンの蓄積は加齢性変化でもよく認める変化である。これをカンデサルタンが抑制することを見出し、その抑制効果を検証している。また、脳血流の低下を見出したが、この血管壁変化との関連について今検証し、血管拡張性の低下をもたらしていることを見出し、それがカンデサルタン投与で改善する事も見出した。この視点から、脳内タンパク質のホメオスタシスに、細胞外プロテオスタシス機構が大きな役割を果たしていることを明確としたい。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

脳小血管の加齢性変化と類似するモデル動物の作製に成功し、その血管内変化について詳細に解析を進めることが出来た。その知見に基づき、フィブロネクチンを中心とするECMが重要であることを見出し、その変化が得的であることを網羅的プロテオミクス解析で検証できた。さらにその改善方法も見出した現時点で、予定通りに遂行しており、大きな問題はない。ヒトでの篩板の解析が予想以上に難航しており、この解析については、方針を変更し、脳内タンパク質動態の解析をまず、このモデルマウスを用いて行う。

Strategy for Future Research Activity

ECMの変化によるマトリゾームの異常が、血管機能に与える影響を、さらに詳細に検討する。また見出したカンデサルタンがタンパク質プロファイルに与える影響をより詳細に検討する。さらに、それにより脳内のタンパク質動態にどのような変化を与えるか、加齢により蓄積する主要蛋白質について検証をすすめる。この視点から、脳内タンパク質のホメオスタシスに、細胞外プロテオスタシス機構が大きな役割を果たしていることを明確としたい。

  • Research Products

    (6 results)

All 2020

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] TDP-43 transports ribosomal protein mRNA to regulate axonal local translation in neuronal axons2020

    • Author(s)
      Nagano Seiichi、Jinno Junki、Abdelhamid Rehab F.、Jin Yinshi、Shibata Megumi、Watanabe Shohei、Hirokawa Sachiko、Nishizawa Masatoyo、Sakimura Kenji、Onodera Osamu、Okada Hironori、Okada Takashi、Saito Yuko、Takahashi-Fujigasaki Junko、Murayama Shigeo、Wakatsuki Shuji、Mochizuki Hideki、Araki Toshiyuki
    • Journal Title

      Acta Neuropathologica

      Volume: 140 Pages: 695~713

    • DOI

      10.1007/s00401-020-02205-y

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] HTRA1-Related Cerebral Small Vessel Disease: A Review of the Literature2020

    • Author(s)
      Uemura M、Nozaki H、Kato T、Koyama A、Sakai N、Ando S、Kanazawa M、Hishikawa N、Nishimoto Yoshinori、Polavarapu Kiran、Nalini Atchayaram、Hanazono Akira、Kuzume Daisuke、Shindo Akihiro、El-Ghanem Mohammad、Abe Arata、Sato Aki、Yoshida Mari、Ikeuchi Takeshi、Mizuta Ikuko、Mizuno Toshiki、Onodera Osamu
    • Journal Title

      Frontiers in Neurology

      Volume: 11 Pages: 000

    • DOI

      10.3389/fneur.2020.00545

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Molecular mechanism of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) from the viewpoint of the formation and degeneration of transactive response DNA-binding protein 43?kDa (TDP-43) inclusions2020

    • Author(s)
      Kasahara Sou、Ishihara Tomohiko、Koike Yuka、Sugai Akihiro、Onodera Osamu
    • Journal Title

      Rinsho Shinkeigaku

      Volume: 60 Pages: 109~116

    • DOI

      10.5692/clinicalneurol.cn-001362

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 遺伝性脳小血管病の鑑別診断と分子病態2020

    • Author(s)
      小野寺理
    • Organizer
      第39回日本認知症学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] Familial SVD, CARASIL and Treatments2020

    • Author(s)
      Osamu Onodera
    • Organizer
      VasCog 2020: Virtual International Conference of The VasCog Society
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 小脳血管病の予防又は治療用医薬組成物2020

    • Inventor(s)
      小野寺理 加藤泰介
    • Industrial Property Rights Holder
      小野寺理 加藤泰介
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2020-084683

URL: 

Published: 2023-12-25  

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