2020 Fiscal Year Annual Research Report
病態に直結するT細胞レパトアの制御を目指した、新たな免疫制御機構の同定と解析
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19H01051
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
高橋 勇人 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40398615)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
谷口 智憲 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (40424163)
山上 淳 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (80327618)
舩越 建 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (80365353)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 免疫寛容 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫寛容機構の解明は自己免疫疾患の制御に役立つだけでなく、免疫寛容機構が障害となっているがん免疫療法の強化に直結する。本研究計画では、申請者が独自の実験系で同定した新しい二つの免疫制御機構に焦点を当て、その分子機構を解明することで自己免疫皮膚疾患および悪性腫瘍の治療に応用することを目的としている。
1）末梢性免疫寛容機構の同定
昨年度までに、自己反応性T細胞を野生型マウスに投与するとマウス内の免疫寛容機構により14日で消滅し、その後2回目投与をすると、自己反応性T細胞は即時に消滅することを示してきた。初回投与後に抗CDA抗体を投与し、2ヶ月でCDA陽性細胞を入れ替わった後に2回目投与を行うと、即時消滅は破綻した。抗CDB/C抗体のそれぞれ単独及び同時投与で同様の実験を行っても、破綻しなかった。遺伝子改変マウスで全CDA+細胞を初回投与後に入れ替えた際には破綻した。同機構はCDA陽性CDB陰性CDC陰性細胞依存的であることがわかった。詳細に責任細胞集団を同定するため、CDA陽性CDB陰性CDC陰性細胞の単細胞RNA-seqを行い、現在解析結果を待っている段階である。
2）コレステロール代謝の腫瘍免疫における役割の解明
本研究では、コレステロールの代謝に関連する分子Yが腫瘍免疫に対して負の働きを示すと想定している。腫瘍細胞をマウス皮下に接種し、免疫チェックポイント阻害療法を施す実験をリピートし、分子Yの欠損下では抗腫瘍免疫が増強すること確実なものとした。また分子Yは腫瘍細胞株によって発現の程度に差があり、発現の差に伴って、皮下腫瘍への免疫細胞の浸潤の程度が変化することがわかった。分子Yのレポーターマウスが完成し、腫瘍モデルと組み合わせて分子Y発現細胞の解析を開始できている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通りに進行しているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
二つのテーマについて、それぞれ下記のような方針で研究を推進していく。
1）末梢性免疫寛容機構の同定
自己反応性T細胞を野生型マウスに投与し消滅する実験系において、2回目投与時に観察される免疫寛容機構は、CDA陽性CDB陰性CDC陰性細胞依存的であることが同定できている。今後は、トランスクリプトーム解析の結果などを利用し、より詳細な責任細胞と分子の同定を進める予定である。
2）コレステロール代謝の腫瘍免疫における役割の解明
分子Yのレポーターマウスを用いた解析を加速させ、その結果によって、さらにコンディショナルKOマウスを用いた詳細な機能解析を行う予定である。
以上のような方針で、本研究計画全体の目標の達成に向かって、効率良く研究を進めていく。
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