2019 Fiscal Year Annual Research Report
Clinical application of germline and somatic mutations in bone marrow failure syndromes.
| Project/Area Number |
19H01053
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
牧島 秀樹 京都大学, 医学研究科, 准教授 (40402127)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村松 秀城 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (00572570)
前田 高宏 九州大学, 大学病院, 准教授 (00791972)
宮崎 泰司 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (40304943)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | 骨髄不全症候群 / 骨髄異形成症候群 / 再生不良性貧血 / 胚細胞変異 / 体細胞変異 / 悪性リンパ腫 / HAVCR2 / DDX41 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、骨髄不全症をはじめとする血液疾患に関して、ゲノム異常を背景とした多様性をともなう点に注目し、同時に相互に共通した面をもつ疾患群である面も考慮し、臨床の現場に有用な情報を提供することを目的に、病態の背景にあるゲノム異常を解明するために計画された。治療標的となる新規異常を発見するために、本年度において、骨髄不全症を中心に関連する血液疾患あるいはその他の腫瘍性病変がヒトの一生にわたって認められることに注目し、小児例から成人例までを広く研究対象とし、胚細胞変異と体細胞変異を同時に詳細に解析した。これらの疾患群を幅広く検討し、新規胚細胞遺伝子変異および、それを背景にした体細胞変異の獲得パターンの解析を通じて、これまで詳細が不明であった発症リスク上昇のメカニズムを解明し、臨床的に有用なバイオマーカーおよび治療ターゲットを同定した。当初の計画通り、体細胞・胚細胞の由来を問わず、全ての変異について、血液疾患を持たない健常者と比較し、さらには基礎的・臨床的検討を加えることにより、①新規原因遺伝子における胚細胞変異および、それに合併する体細胞変異を発見し、②変異シグニチャーのパターンから変異原性に関わる環境要因・生活習慣を解明すると同時に、③遺伝子変異から疾患リスクを高めるバイオマーカーを抽出し、関連するメカニズムの解明を試みた。その結果、まず、成人発症の骨髄不全症において新規DDX41胚細胞変異を発見し報告した（Polprasertら）。さらには、被爆後の骨髄不全症に関連するATMのゲノム異常について新たな知見を報告した（Taguchiら）。続いて骨髄貪食症候群と関連する血液疾患において世界に先駆けて新規のHAVCR2胚細胞変異を、小児と成人の両者において検出し報告した（Polprasertら）。以上の成果により疾患リスクに関連する因子の同定が可能となった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初、本研究計画時点では、骨髄不全症をはじめとする血液疾患に関して、その発症年齢が一生にわたることに注目し、胚細胞変異と体細胞変異を同時に解析することにより、予後を予測するバイオマーカーを抽出し新たな治療ターゲットを発見することを目的としていたが、骨髄不全症に関連した血液疾患や、他の固形がんなどを共同研究により解析することにより、これまで予測もできなかった、未知のゲノム異常を発見するに至った。
具体的には、これまで欧米や日本において報告されていたDDX41胚細胞変異に関して、国際共同研究により、東南アジアから初めて症例を報告した（Polprasertら）。さらには、被爆後の骨髄不全症に関連する11番染色体上のATM異常についてを報告し（Taguchiら）、続いて骨髄貪食症候群と関連するT細胞リンパ腫において新規のHAVCR2胚細胞変異を、小児と成人の両者において報告した（Polprasertら）。この成果は、すでに多くの研究において引用されており、近く診断基準に取り入れられると評価されている。また、数千例の骨髄不全症の解析から、疾患のフェノタイプに関連したゲノム異常を明らかにして報告し（Nagataら）、そこから発展し治療関連骨髄腫瘍の原因ゲノム異常を、正常骨髄に検出するというこれまで予想もされなかった所見も得られ報告した（Katagiriら）。これらのゲノム解析の手法を固形がんにも応用した結果、全く新しいパスウェイの関与が、生活習慣に関連したがんの進展および正常組織のリモデリングにおいてゲノム異常と関連して認められることが解明され報告した（Kakiuchiら）。以上の成果により、さまざまな疾患において発症リスクに関連する因子の同定が可能となった。
|
| Strategy for Future Research Activity |
これまで明らかとなった、骨髄不全症をはじめとする血液疾患において認められた、胚細胞変異と体細胞変異を踏まえ、本年度も引き続き、疾患発症に関与する新たなゲノム異常の検出、治療効果や予後を予測するバイオマーカーの抽出および新たな治療ターゲットの発見を試みる。骨髄不全症に関連した血液疾患において培った手法を、他の固形がんなどにも応用し、さらに多数の検体を用い、国際共同研究を継続することにより、これまで発見が困難であるために治療法が開発されていない疾患において、予想だにできなかった、未知の病因・病態を明らかにする。
具体的には、これまで欧米や日本において報告されていた胚細胞変異については、より多くの症例の検討、あるいは関連疾患の検討を行う。すでに欧米およびアジア諸国との共同研究が開始されており、さらなる成果が期待される。また、放射線、喫煙、飲酒、自己免疫反応など、疾患リスクを高める背景と関連するゲノム異常の検出が本年までに可能であったことを応用し、診断基準に取り入れられることが期待される因子を、極めて多数の検体を解析することで発見することを試みる。さらには、疾患のフェノタイプに関連した異常についても引き続き検討し、昨年度の成果を踏まえ、さまざまな疾患において胚細胞変異および体細胞変異の解析を行う。
当初の計画以上の成果が得られており、研究を遂行する上での問題点はない。
|
-
-
-
-
-
-
-
-
[Journal Article] Novel DDX41 variants in Thai patients with myeloid neoplasms.2020
Author(s)
Polprasert C, Takeda J, Niparuck P, Rattanathammethee T, Pirunsarn A, Suksusut A, Kobbuaklee S, Wudhikarn K, Lawasut P, Kongkiatkamon S, Chuncharunee S, Songserm K, Phowthongkum P, Bunworasate U, Nannya Y, Yoshida K, Makishima H, Ogawa S, Rojnuckarin P.
-
Journal Title
International of Journal of Hematology
Volume: 111
Pages: 241～246
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
-
[Journal Article] Distinct clinical and biological implications of CUX1 in myeloid neoplasms2019
Author(s)
Aly Mai、Ramdzan Zubaidah M.、Nagata Yasunobu、Balasubramanian Suresh K.、Hosono Naoko、Makishima Hideki、Visconte Valeria、Kuzmanovic Teodora、Adema Vera、Nazha Aziz、Przychodzen Bartlomiej P.、Kerr Cassandra M.、Sekeres Mikkael A.、Abazeed Mohamed E.、Nepveu Alain、Maciejewski Jaroslaw P.
-
Journal Title
Blood Advances
Volume: 3
Pages: 2164～2178
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
