2021 Fiscal Year Annual Research Report
Clinical application of germline and somatic mutations in bone marrow failure syndromes.
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19H01053
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
牧島 秀樹 京都大学, 医学研究科, 准教授 (40402127)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村松 秀城 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (00572570)
前田 高宏 九州大学, 医学研究院, 教授 (00791972)
宮崎 泰司 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (40304943)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 骨髄不全症候群 / 再生不良性貧血 / 発作性夜間血色素尿症 / 胚細胞性変異 / 体細胞性変異 / 骨髄異形成症候群 / クローン性造血 / 急性骨髄性白血病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和3年度（2021年度）には、前年度に引き続き、骨髄不全症候群において小児から成人まで全年齢の症例にわたり胚細胞性変異および体細胞性変異の検索およびその病的意義の検証を行った。本研究の目的である骨髄不全症の原因の背景にある分子機構の解明のためバイオマーカー候補の抽出を行い、詳細な臨床情報との関連を比較検討することにより統合的に解析を進めた。その結果、国際共同研究により網羅的なゲノム解析を合計2000例以上の症例において解析することが可能となった。さらには、本年度には骨髄不全症の発症を予測するゲノム解析を1万人以上を対象に進め、DNMT3A、TET2および特定のコピー数異常が候補異常として抽出された。驚くべきことに、これらの健常者に認められる変異とコピー数異常を組み合わせて検出することにより、心血管系イベントや血液腫瘍の発症を予測することが可能となり報告した（Saiki et al. Nature Med. 2021）。また、骨髄不全症から派生する骨髄腫瘍に関しても新たな所見が得られた。経時的に骨髄腫瘍を詳細にシーケンス解析することにより、これまで不明であった慢性骨髄性白血病におけるゲノム異常のダイナミックが蓄積過程と病型進行の関連を詳細に解明することができ報告した（Ochi et al. Nat Commun. 2001）。以上のごとく、骨髄不全症に関連した腫瘍病変および健常者におけるゲノム異常に関して新たな知見が得られ、以上の成果を踏まえて、令和4年度（2022年度）も引き続き、胚細胞性および体細胞性ゲノム異常に関して多数の症例および健常者の解析を進め、その臨床的意義の検証を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
初年度から2021年度にかけて継続的に、骨髄不全症および派生する骨髄腫瘍の発症および臨床経過に関わる極めて重要なゲノム異常を検索することにより、新規の病理学的・臨床的意義の発見およびその検証を行い報告してきた。さらには、国際共同研究により、予想より多くの症例を検討することが可能となり、これまで不明であった細胞形態異常とゲノム異常の新規関連性を明らかにすることが可能であった。また、ゲノム解析に、機械学習、最先端のエピゲノム解析を加えることによって、全く新しいコンセプトにより、発症に関わるメカニズムを説明することが可能となった。さらには、きわめて多数（1万人以上）の健常者を解析することにより、将来の予後にかかわる心臓血管系イベントなどのリスクを見積もることは可能となった。現在、解析症例数は数千例にのぼり、本年度以降も、骨髄不全症に関わるゲノム異常に関してさらに大きな成果をあげることが期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度までの研究成果を踏まえ、骨髄不全症の発症・病型・予後などに関わる胚細胞性変異および体細胞性変異の検索・検証を引き続いて行う。胚細胞性変異に引き続いて獲得される体細胞性変異のパターンに関して、小児および成人における症例を網羅的に解析することにより、新規の異常の発見とその臨床的・病理学的意義の解明を進める。具体的には、標的シーケンス・全エクソームシーケンス・全ゲノムシーケンスにより、これまで重要とされているドライバー変異に合併する遺伝子異常を明らかにするのみならず、新規ドライバー遺伝子の検索を行う。当初より計画した以上に、すでにマウスモデルを用いた解析、エピゲノム解析、機械学習を駆使した統合的な解析を行って、骨髄不全症に関する未知の発症メカニズム解明および新規治療法開発につながる成果が得られており、ゲノム異
常から派生する下流の病的異常についても引き続き解析を行う。以上により、骨髄不全症の原因・治療効果・生存期間などに関わるバイオマーカーを胚細胞性変異・体細胞変異およびそれらの組み合わせから抽出し意義を検証する。
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