2023 Fiscal Year Final Research Report

Clinical application of germline and somatic mutations in bone marrow failure syndromes.

Research Project

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Project/Area Number	19H01053
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
Allocation Type	Single-year Grants
Section	一般
Review Section	Medium-sized Section 54:Internal medicine of the bio-information integration and related fields
Research Institution	Shinshu University (2023) Kyoto University (2019-2022)
Principal Investigator	Makishima Hideki 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (40402127)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	村松秀城名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (00572570) 前田高宏九州大学, 医学研究院, 教授 (00791972) 宮崎泰司長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (40304943)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2024-03-31
Keywords	骨髄不全症候群 / 骨髄異形成症候群 / DDX41 / 胚細胞性変異 / 造血幹細胞移植 / 脱メチル化薬 / 予後 / 治療効果
Outline of Final Research Achievements	In this international collaborative study, we analyzed the largest cohort of cases (more than 9,000) with myelodysplastic syndromes (MDS) and their related diseases, which are the most prevalent subtype of adult bone marrow failure syndromes, and confirmed that DDX41 germline mutation is the most frequent among known inherited genetic causes of MDS. Accordingly, the investigation of the largest number of DDX41-mutated cases enabled us to reveal a distinct clinical phenotype with highly frequent leukemic evolution and better prognosis resulted from distinct somatic mutation pattern. We also calculated DDX41-associated life-long penetrance as approximately 50%. These results will help to solve the clinical problems associated with predisposition in MDS. Therefore, we concluded that DDX41-mutated MDS is a distinct entity of bone marrow failure syndromes and that screening DDX41 is essential for management of MDS patients and their relatives.
Free Research Field	骨髄異形成症候群におけるゲノム解析
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	従来の研究では先天性遺伝子異常は若年者の疾患と関連しているとみなされていたが、本研究によりDDX41の胚細胞性変異は高齢発症の骨髄不全症である骨髄異形成症候群において陽性となり、家族歴の検討により変異キャリアーは40歳まではほとんど発症せず、90歳までに約半数が発症することを明らかにした。このことは、これまでの定説を覆す学術的に極めて意義の大きい発見である。また、DDX41変異陽性血縁者からの骨髄移植後に、ドナー由来白血病が発症することが判明し、血縁ドナー候補が高い確率でDDX41変異キャリアーと診断されている。遺伝カウンセリングの際に将来の発症率の情報を提供可能となった社会的意義も大きい。