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2019 Fiscal Year Annual Research Report

Analysis of Pathogenesis of Autoimmunity through Communication between Organs

Research Project

Project/Area Number 19H01070
Research InstitutionThe University of Tokushima

Principal Investigator

石丸 直澄  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 教授 (60314879)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 新垣 理恵子  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 准教授 (00193061)
齋藤 雅子  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (00723892)
牛尾 綾  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 特別研究員(PD) (40823836)
工藤 保誠  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 准教授 (50314753)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2024-03-31
Keywords自己免疫疾患 / 標的臓器 / 臓器間コミュニケーション / シェーグレン症候群
Outline of Annual Research Achievements

我々の身体は、全身の臓器同士がコミュニケーションをとることで恒常性が保たれていることが近年に明らかにされ、臓器間ネットワークを介在する物質は、各臓器細胞が産生するサイトカイン、ケモカイン、ホルモン、分泌タンパク、マイクロRNAなどが報告されている。自己免疫疾患の病態において、標的臓器と他の全身臓器との間でどのようなコミュニケーションが取られているのかは不明な点が多い。本研究の目的は、シェーグレン症候群をはじめとした疾患モデルあるいは患者サンプルを用いて、病態の過程で標的臓器と他臓器とのやりとりの実態を最新のプロテオミクス解析、網羅的遺伝子解析、分子生物学的・病理学的・免疫学的研究手法により解明することにより、新たな恒常性維持機構あるいは自己免疫疾患の新たな発症機序を明らかにするとともに、臓器間コミュニケーションを応用した自己免疫疾患をはじめする免疫難病への新たな臨床応用研究を目指している。
本年度は、シェーグレン症候群のモデルマウスを用いて、標的臓器とのコミュニケーションシグナルを探索するために、肝臓あるいは肺組織の網羅的遺伝子解析を実施したところ、肝臓ではフィブリノーゲン合成関連遺伝子あるいは糖質代謝関連遺伝子が変化していたことから、その発現、機能について検討を進めている。また、シェーグレン症候群モデルの肺組織においてB細胞の活性化関連遺伝子の発現が上昇していることを明らかにしたことから、その機能と病態発症との関連性を探索している。一方で、濾胞ヘルパーT細胞の分化制御遺伝子を同定し、病態発症機序への関与に関する業績をあげている。加えて、自己免疫疾患の標的臓器と腸管における細菌叢との関係性を疾患モデルへの抗生剤投与モデルを用いて検証を進めている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

令和1年度には、5本の欧文原著(査読あり)とともに、和文総説を2本公表している。さらに、日本病理学会、日本免疫学会、日本シェーグレン症候群学会などで発表している。ほとんどの業績が、本研究と関連する内容である。加えて、日本シェーグレン症候群学会、分子病理研究会の主催した。当初、臓器間でやり取りをしている因子を抽出するのに、時間を要したが、網羅的遺伝子解析に加えバイオインフォマチィクス解析を取り入れ、研究の効率化を測った。その結果、肺、肝臓、腸管と標的臓器が何らかのやり取りをしている可能性を見出した。多角的なアプローチによりさらに詳細なデータ解析が今後期待できる。また、重要な因子に関して、遺伝子改変モデルの作成にも着手しており、当初の計画よりもスピードアップしている。
以上のことから、当初の計画していた内容に加えて本研究をさらに発展できるような研究業績をあげており、おおむね順調に進展しており、次年度以降に重要な報告ができるものと期待されている。

Strategy for Future Research Activity

今後の最終的な目標として、自己免疫疾患モデルあるいは患者サンプルを用いて、病態発症、進展、慢性化に至る過程で標的臓器と他臓器とのやりとりの実態を明らかにすることにより、新たな恒常性維持機構を解明するとともに、個体レベルでの自己免疫疾患発症機序を明らかにすることが挙げられる。さらに、臓器間コミュニケーションを用いた免疫制御機構を応用することにより、自己免疫疾患をはじめとした免疫難病の新たな診断法あるいは治療法の開発を目指している。
初年度において、唾液腺・涙腺などの外分泌腺を標的とするシェーグレン症候群をモデルとして取り上げ、自己免疫疾患の標的臓器から発せられるSOS信号の実態を明らかにし、他の臓器においてSOS信号に呼応する臓器間のやりとりを明らかにすることを目指した。当初は標的臓器からのSOSシグナルとともに他臓器での因子を見出す予定であったが、他臓器での遺伝子の網羅的解析、バイオインフォマチィクス解析によりいくつかの候補分子が絞り込まれたことから、次年度以降はさらに効率的にSOSシグナルを明らかにできるものと考えられる。
今後、臓器間コミュニケーション関連因子の発現細胞とその機能解析、分子機序に加え臨床応用に向けた展開を目指している。また、シェーグレン症候群に加え、関節リウマチ、I型糖尿病、間質性肺炎など他の自己免疫疾患との関連性に関しても、疾患モデルあるいは臨床サンプルを用いて検討を加える予定である。

  • Research Products

    (13 results)

All 2020 2019

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 1 results) Presentation (6 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Study of the pharmacokinetics of eriodictyol-6-C-β-d-glucoside, a flavonoid of rooibos (Aspalathus linearis) extract, after its oral administration in mice2020

    • Author(s)
      Yuyama Kanako、Nakamura Yoshitaka、Tateyama Riho、Arakaki Rieko、Tsutsui Takuya、Ishimaru Naozumi
    • Journal Title

      Journal of Chromatography B Analyt Technol Biomed Life Sci.

      Volume: 1137 Pages: 121881-

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2019.121881

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Coordination of WNT signaling and ciliogenesis during odontogenesis by piezo type mechanosensitive ion channel component 12019

    • Author(s)
      Miyazaki Aya、Sugimoto Asuna、Yoshizaki Keigo、Kawarabayashi Keita、Iwata Kokoro、Kurogoushi Rika、Kitamura Takamasa、Otsuka Kunihiro、Hasegawa Tomokazu、Akazawa Yuki、Fukumoto Satoshi、Ishimaru Naozumi、Iwamoto Tsutomu
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 9 Pages: 14762-

    • DOI

      https://doi.org/10.1038/s41598-019-51381-9

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Involvement of adiponectin in age-related increases in tear production in mice2019

    • Author(s)
      Shikama Yosuke、Kurosawa Mie、Furukawa Masae、Ishimaru Naozumi、Matsushita Kenji
    • Journal Title

      Aging

      Volume: 11 Pages: 8329~8346

    • DOI

      https://doi.org/10.18632/aging.102322

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Achaete-Scute Homologue 2?Regulated Follicular Helper T Cells Promote Autoimmunity in a Murine Model for Sj?gren Syndrome2019

    • Author(s)
      Otsuka Kunihiro、Yamada Akiko、Saito Masako、Ushio Aya、Sato Mami、Kisoda Satoru、Shao Wenhua、Tsunematsu Takaaki、Kudo Yasusei、Arakaki Rieko、Ishimaru Naozumi
    • Journal Title

      The American Journal of Pathology

      Volume: 189 Pages: 2414~2427

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2019.08.008

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Novel effects of rooibos extract on tear and saliva secretion mediated by the muscarinic acetylcholine receptor 3 in mice2019

    • Author(s)
      Arakaki Rieko、Ushio Aya、Kisoda Satoru、Sato Mami、Nakamura Yoshitaka、Yuyama Kanako、Tateyama Riho、Morishita Satoru、Monoi Noriyuki、Kudo Yasusei、Ishimaru Naozumi
    • Journal Title

      Journal of Oral Biosciences

      Volume: 61 Pages: 179~182

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.job.2019.06.001

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 多層化カーボンナノチューブ吸入暴露初期の肺胞マクロファージの動態2019

    • Author(s)
      新垣理恵子、牛尾綾、大塚邦紘、工藤保誠、石丸直澄
    • Organizer
      第108回日本病理学会学術集会
  • [Presentation] シェーグレン症候群疾患モデルにおける肺病変の解析2019

    • Author(s)
      松倉春奈、牛尾綾、大塚邦紘、新垣理恵子、工藤保誠、石丸直澄
    • Organizer
      第108回日本病理学会学術集会
  • [Presentation] シェーグレン症候群病態形成におけるCCL22産生マクロファージの役割2019

    • Author(s)
      牛尾綾、新垣理恵子、佐藤真美、工藤保誠、石丸直澄
    • Organizer
      第108回日本病理学会学術集会
  • [Presentation] Role of IL-33 and its receptor in pathogenesis of Sjogren’s syndrome2019

    • Author(s)
      Rieko Arakaki, Mami Sato, Shinichiro Nakayama, Aya Ushio Yasusei Kudo, Naozumi Ishimaru
    • Organizer
      第48回日本免疫学会学術集会
  • [Presentation] Effect of multi-wall carbon nanotube exposure on pulmonary immune cells at the early stage2019

    • Author(s)
      Mami Sato, Rieko Arakaki, Aya Ushio, Yasusei Kudo, Naozumi Ishimaru
    • Organizer
      第48回日本免疫学会学術集会
  • [Presentation] Analysis of pulmonary lesions in a murine model of Sjogren’s syndrome2019

    • Author(s)
      Aya Ushio, Mami Sato, Rieko Arakaki, Aya Ushio, Yasusei Kudo, Naozumi Ishimaru
    • Organizer
      第48回日本免疫学会学術集会
  • [Book] 臨床免疫・アレルギー科 シェーグレン症候群における濾胞ヘルパーT細胞の役割2020

    • Author(s)
      大塚邦紘、石丸直澄
    • Total Pages
      8
    • Publisher
      科学評論社
    • ISBN
      1881-1930
  • [Book] 臨床免疫・アレルギー科 CCL22と自己免疫疾患2019

    • Author(s)
      牛尾綾、大塚邦紘、新垣理恵子、工藤保誠、石丸直澄
    • Total Pages
      7
    • Publisher
      科学評論社
    • ISBN
      1881-1930

URL: 

Published: 2021-01-27  

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