Tailor-maid cancer prevention towards the era of preemptive medicine.

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H01079
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 酒井 敏行 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (20186993)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安田 周祐 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10643398) ; 友杉 真野 (堀中真野) 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80512037) ; 鈴木 孝禎 大阪大学, 産業科学研究所, 教授 (90372838)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 先制医療 / テーラーメイドがん予防 / がん体質診断 / リ・フラウメニ症候群 / 家族性大腸腺腫症

Outline of Annual Research Achievements

近年、個別に疾患のリスクを遺伝子診断し、個々が発症する前に予防介入を行う「先制医療」が、国策としても極めて重要であることが叫ばれ始めた。研究代表者らは、約25年も前から、がんのハイリスク集団に対するテーラーメイド予防研究を行ってきた。本研究課題では、「家族性大腸腺腫症」と「リ・フラウメニ症候群」の保因者の発がんリスク軽減を目標に、今までの実績を基に、その集大成として、実際にがんの先制医療を可能とする基礎的研究を完成させたい。
まず、発がん抑制に重要ながん抑制遺伝子であるRBに着目し、RB活性化作用、抗炎症作用を有する食品成分の文献調査を行った。遺伝的にがん抑制遺伝子APCが失活している「家族性大腸腺腫症」の保因者に対する先制医療研究として、文献調査で選定してきた食品成分、すなわち「がん予防カクテル候補成分」を、APC遺伝子に変異を有するヒト大腸がん細胞株SW480に投与し、細胞の増殖抑制効果を測定し、その情報を収集してきた。
令和2年度は、新たな「がん予防カクテル候補成分」の細胞増殖抑制効果を継続して検証しつつ、MEK阻害剤トラメチニブと、これら候補成分の併用効果の検証試験を行った。トラメチニブは、がん細胞の異常増殖に寄与するMEKの機能を阻害することで、がん細胞内の増殖シグナルを強力に抑制することができる画期的分子標的薬であり、本研究課題の研究代表者が製薬企業との共同研究により見出し、上市に至った薬剤である。トラメチニブ単剤投与に対し、上記「がん予防カクテル候補成分」とトラメチニブとの組み合わせによる相乗効果について検証を行った。その結果、候補成分の一つである化合物「X」とトラメチニブの併用時に、がん細胞の増殖抑制効果において、統計学的に有意な相乗効果を認めた。この併用条件において、細胞周期停止作用の増強効果も認められている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

昨年度から進めている『がん予防カクテル』の候補成分から、MEK阻害剤トラメチニブとの併用により相乗的にヒト大腸がん細胞SW480の増殖抑制効果を示す化合物「X」を見出すことができた。さらに、分子機序解析を進め、併用効果に寄与する経路の同定を目指す。引き続き、新たな『がん予防カクテル』の候補成分の単剤効果の検証も進めており、並行してMEK阻害剤トラメチニブとの併用試験も進めていく。これらは、おおむね、当初の予定に沿った進行である。

Strategy for Future Research Activity

APC失活ヒト大腸がん細胞SW480を用いて、引き続きMEK阻害剤トラメチニブと、スクリーニングで得られた『がん予防カクテル』候補成分の組み合わせの検証を行う。得られた候補カクテルに関しては、がん細胞増殖抑制能、細胞周期停止能、細胞死誘導能、抗炎症能等の評価を行う。さらに、正常細胞との比較試験によるがん細胞特異的作用も検証する。
次に、遺伝的にがん抑制遺伝子p53が失活している「リ・フラウメニ症候群」の保因者の先制医療研究として、p53失活がん細胞を用いて、p53の機能を代償する遺伝子群の発現を上昇させる食品成分の組み合わせの検証を行う。経口摂取可能なHDAC特異的阻害剤であるボリノスタットに加えて、上述のスクリーニングの結果より得られた『がん予防カクテル』との併用を検証する。得られた候補カクテルに関しては、正常細胞との比較試験によるがん細胞特異的作用で検証する。並行して経口摂取可能な新規のHDAC特異的阻害剤の創製研究も行う。

Research Products

• [Journal Article] Chemoprevention with low-dose aspirin, mesalazine, or both in patients with familial adenomatous polyposis without previous colectomy (J-FAPP Study IV): a multicentre, double-blind, randomised, two-by-two factorial design trial (2021)
  • Author(s): Ishikawa H, Mutoh M, Sato Y, Doyama H, Tajika M, Tanaka S, Horimatsu T, Takeuchi Y, Kashida H, Tashiro J, Ezoe Y, Nakajima T, Ikematsu H, Hori S, Suzuki S, Otani T, Takayama T, Ohda Y, Mure K, Wakabayashi K, Sakai T.
  • Journal Title: Lancet Gastroenterol Hepatol Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1016/S2468-1253(21)00018-2.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rabdosianone I, a bitter diterpene from an oriental herb, suppresses thymidylate synthase expression by directly binding to ANT2 and PHB2 (2021)
  • Author(s): Watanabe M, Yamada Y, Kurumida Y, Kameda T, Sukeno M, Iizuka-Ohashi M, Sowa Y, Iizumi Y, Takakura H, Miyamoto S, Sakai T, Mutoh M.
  • Journal Title: Cancers Volume: 13 Pages: -
  • DOI: 10.3390/cancers13050982.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Artesunate inhibits intestinal tumorigenesis through inhibiting wnt signaling. (2021)
  • Author(s): Hamoya T, Fujii G, Iizumi Y, Narita T, Komiya M, Matsuzawa Y, Miki K, Kondo T, Kishimoto S, Watanabe K, Wakabayashi K, Sakai T, Toshima J, Mutoh M.
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: 42 Pages: 148-158
  • DOI: 10.1093/carcin/bgaa084.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] γ-Glutamylcyclotransferase, a novel regulator of HIF-1α expression, triggers aerobic glycolysis (2021)
  • Author(s): Taniguchi K, Kageyama S, Moyama C, Ando S, Ii H, Ashihara E, Horinaka M, Sakai T, Kubota S, Kawauchi A, Nakata S.
  • Journal Title: Cancer Gene Ther Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41417-020-00287-0.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Catalytic enantioselective intramolecular Tishchenko reaction of meso-dialdehyde: synthesis of (S)-cedarmycins (2021)
  • Author(s): Ismiyarto, Kishi N, Adachi Y, Jiang R, Doi T, Zhou DY, Asano K, Obora Y, Suzuki T, Sasai H, Suzuki T
  • Journal Title: RSC Adv Volume: 11 Pages: -
  • DOI: 10.1039/D1RA00915J
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Discovery of novel tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-carbonitriles as histone deacetylase inhibitors (2021)
  • Author(s): Gediya P, Vyas V K, Carafa V, Sitwala N, Torre L D, Poziello A, Kurohara, T Suzuki T, Raghuraman V, Suthindhiran K, Ghosh D, Bhatia D, Altucci L, Manjunath D
  • Journal Title: Ghate Bioorg Chem Volume: 110 Pages: 104801-104819
  • DOI: 10.1016/j.bioorg.2021.104801
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Design, synthesis, and biological evaluation of lysine demethylase 5C degraders (2021)
  • Author(s): Iida T, Itoh Y, Takahashi Y, Yamashita Y, Kurohara T, Miyake Y, Oba M, Suzuki T
  • Journal Title: ChemMedChem Volume: 16 Pages: -
  • DOI: 10.1002/cmdc.202000933
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] KDM1A inhibition is effective in reducing stemness and treating triple negative breast cancer (2021)
  • Author(s): Zhou M, Venkat P P, Viswanadhapalli S, Palacios B, Alejo S, Chen Y, He Y, Pratap U, Zou Y, Lai Z, Suzuki T, Brenner A, Tekmal R R, Vadlamudi R K, Sareddy G R
  • Journal Title: Breast Cancer Res Treat Volume: 185 Pages: 343-357
  • DOI: 10.1007/s10549-020-05963-1
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The novel histone deacetylase inhibitor, OBP-801, induces apoptosis in rhabdoid tumors by releasing the silencing of NOXA (2020)
  • Author(s): Sugimoto Y, Katsumi Y, Iehara T, Kaneda D, Tomoyasu C, Ouchi K, Yoshida H, Miyachi M, Yagyu S, Kikuchi K, Tsuchiya K, Kuwahara Y, Sakai T, Hosoi H.
  • Journal Title: Mol Cancer Ther Volume: 19 Pages: 1992-2000
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0243.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synergistic effect of the inhibitors of RAF/MEK and AXL on KRAS-mutated ovarian cancer cells with high AXL expression (2020)
  • Author(s): Umemura S, Sowa Y, Iizumi Y, Kitawaki J, Sakai T.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 111 Pages: 2052-2061
  • DOI: 10.1111/cas.14414.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Very long-term treatment with a Lactobacillus probiotic preparation, Lactobacillus casei strain Shirota, suppresses weight loss in the elderly (2020)
  • Author(s): Mutoh M, Yoshimura K, Fujii G, Nakamura T, Takeshita T, Wakabayashi K, Sakai T, Ishikawa H.
  • Journal Title: Nutrients Volume: 12 Pages: -
  • DOI: 10.3390/nu12061599.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Deactivation of glutaminolysis sensitizes PIK3CA-mutated colorectal cancer cells to aspirin-induced growth inhibition (2020)
  • Author(s): Boku S, Watanabe M, Sukeno M, Yaoi T, Hirota K, Iizuka-Ohashi M, Itoh K, Sakai T.
  • Journal Title: Cancers Volume: 12 Pages: -
  • DOI: 10.3390/cancers12051097
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] N+-C-H...O Hydrogen bonds in protein-ligand complexes and their application to drug design (2020)
  • Author(s): Itoh Y, Kurohara T, Suzuki T
  • Journal Title: J Synth Org Chem Jpn Volume: 78 Pages: 1151-1162
  • DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.78.1151
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Selective lysine specific demethylase 1 inhibitor, NCL1, could cause testicular toxicity via the regulation of apoptosis (2020)
  • Author(s): Nozaki S, Naiki T, Naiki-Ito A, Iwatsuki S, Takeda T, Etani T, Nagai T, Iida K, Suzuki T, Takahashi S, Yasui T, Umemoto Y
  • Journal Title: Andrology Volume: 8 Pages: 1895-1906
  • DOI: 10.1111/andr.12846
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cross-species chromatin interactomes drive heterochromatin, enhancer, and transcriptional rewiring in epstein-barr virus positive gastric adenocarcinoma (2020)
  • Author(s): Okabe A, Huang K K, Matsusaka K, Fukuyo M, Xing M, Ong X, Hoshii T, Usui G, Seki M, Mano Y, Rahmutulla B, Kanda T, Suzuki T, Rha S Y, Ushiku T, Fukayama M, Tan P, Kaneda A
  • Journal Title: Nat Genet Volume: 52 Pages: 919-930
  • DOI: 10.1038/s41588-020-0665-7
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Downregulation of the Ca2+-activated K+ channel KCa3.1 in mouse preosteoblast cells treated with vitamin D receptor agonist (2020)
  • Author(s): Kito H, Morihiro H, Sakakibara Y, Endo K, Kajikuri J, Suzuki T, Ohya S
  • Journal Title: Am J Physiol Cell Physiol Volume: 318 Pages: C345-C358
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00587.2019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metalloprotein-catalyzed click reaction for in situ generation of a potent inhibitor. (2020)
  • Author(s): Miyake Y, Itoh Y, Suzuma Y, Kodama H, Kurohara T, Yamashita Y, Narozny R, Hanatani Y, Uchida S, Suzuki T
  • Journal Title: ACS Catal Volume: 10 Pages: 5383-5392
  • DOI: 10.1021/acscatal.0c00369
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 新規がん予防標的GGCTは、がん細胞にHIF-1α発現を誘導しワールブルク効果を促進する (2021)
  • Author(s): 谷口恵香, 影山進, 茂山千愛美, 安藤翔太, 飯居宏美, 芦原英司, 堀中真野, 酒井敏行, 窪田成寿, 河内明宏, 中田晋
  • Organizer: 第20回分子予防環境医学研究会大会
• [Presentation] 「先制医療」の実現に向けた戦略的研究 (2021)
  • Author(s): 堀中真野，酒井敏行
  • Organizer: 第91回 日本衛生学会学術集会
• [Presentation] 細胞外グルタミン濃度はがん予防薬の感受性に影響する (2021)
  • Author(s): 渡邉元樹, 朴将源, 宮本景子, 曽和義広, 飯泉陽介, 増田光治, 成田匠, 中尾俊雅, 武藤倫弘, 酒井敏行
  • Organizer: 第91回日本衛生学会学術総会
• [Presentation] 新規がん予防標的GGCTは、がん細胞にHIF-1α発現を誘導して好気性解糖を促進する (2021)
  • Author(s): 谷口恵香, 影山進, 茂山千愛美, 安藤翔太, 飯居宏美, 芦原英司, 堀中真野, 酒井敏行, 河内明宏, 中田晋
  • Organizer: 第91回 日本衛生学会学術集会
• [Presentation] 「エピジェネティクスを標的とした創薬化学研究」 (2021)
  • Author(s): 鈴木孝禎
  • Organizer: 立命館大学薬学部 精密合成化学セミナー（第6回）
• [Presentation] 延命草の苦味成分rabdosianone Ⅰはミトコンドリア内膜タンパク質ANT2とPHB2に直接結合し、thymidylate synthaseの発現を抑制する (2020)
  • Author(s): 渡邉元樹, 酒井敏行
  • Organizer: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [Presentation] ALK融合遺伝子陽性肺がんの初期治療抵抗性機構の解明とその克服法の開発 (2020)
  • Author(s): 谷村恵子, 山田忠明, 岡田康太郎, 米田和恵, 堀中真野, 酒井敏行, 矢野聖二, 片山量平
  • Organizer: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [Presentation] EGFR遺伝子変異陽性肺がんの初期治療抵抗性に対する新規AXL阻害薬ONO-7475の効果 (2020)
  • Author(s): 大倉直子, 西岡直哉, 谷村恵子, 矢野聖二, 小崎龍平, 堀中真野, 酒井敏行, 山田忠明
  • Organizer: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [Presentation] HER3 is a potent therapeutic target for prevention of tolerant cells to ALK inhibitors in ALK-rearranged cancer． (2020)
  • Author(s): 谷村恵子, 米田和恵, 矢野聖二, 堀中真野, 酒井敏行, 片山量平, 山田忠明
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Synergistic effect of the inhibitors of RAF/MEK and AXL on KRAS-mutated ovarian cancer cells with high AXL expression． (2020)
  • Author(s): 楳村史織, 曽和義広, 飯泉陽介, 酒井敏行
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] xCT inhibition increases sensitivity to vorinostat in a ROS-dependent manner. (2020)
  • Author(s): 渡邉元樹, 宮本景子, 朴将源, 阪口晃一, 田口哲也, 曽和義広, 飯泉陽介, 増田光治, 成田匠, 鱧屋隆博, 酒井敏行, 武藤倫弘
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] ONO-7475, a novel AXL inhibitor, suppresses the adaptive resistance to initial EGFR-TKI treatment in EGFR-mutated NSCLC. (2020)
  • Author(s): 大倉直子, 谷口寛和, 谷村恵子, 堀中真野, 酒井敏行, 田中昴平, 小崎龍平, 矢野聖二, 山田忠明
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] BRCAness誘導分子の探索 (2020)
  • Author(s): 小野寿子, 堀中真野, 酒井敏行
  • Organizer: 第65回日本人類遺伝学会大会
• [Presentation] Identification of epigenetic inhibitors by target-guided synthesis (2020)
  • Author(s): 鈴木孝禎
  • Organizer: Academia Sinica-Osaka University Symposium 2020
• [Presentation] Chemical control of epigenetics~Discovery of histone lysine demethylase inhibitors~ (2020)
  • Author(s): 鈴木孝禎
  • Organizer: Lecture in Global Frontiers in Life Science A
• [Book] THE創薬-少資源国家にっぽんの生きる道- (2021)
  • Author(s): 酒井敏行
  • Total Pages: 63-77
  • Publisher: 薬事日報社
• [Book] Chemical Epigenetics (2020)
  • Author(s): Suzuki T
  • Total Pages: 197-219
  • Publisher: Springer
• [Book] Approaching Complex Diseases (2020)
  • Author(s): Kozako T, Itoh Y, Honda S, Suzuki T
  • Total Pages: 111-148
  • Publisher: Springer