2021 Fiscal Year Annual Research Report
Tailor-maid cancer prevention towards the era of preemptive medicine.
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19H01079
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
酒井 敏行 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (20186993)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安田 周祐 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10643398)
堀中 真野 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80512037)
鈴木 孝禎 大阪大学, 産業科学研究所, 教授 (90372838)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 先制医療 / テーラーメイドがん予防 / がん体質診断 / リ・フラウメニ症候群 / 家族性大腸腺腫症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、個別に疾患のリスクを遺伝子診断し、個々が発症する前に予防介入を行う「先制医療」が、国策としても極めて重要であることが叫ばれ始めた。研究代表者らは、約25年も前から、がんのハイリスク集団に対するテーラーメイド予防研究を行ってきた。本研究課題では、「家族性大腸腺腫症」と「リ・フラウメニ症候群」の未発症変異保有者の発がんリスクの軽減を目標に、今までの実績を基に、その集大成として、実際にがんの先制医療を可能とする基礎的研究を完成させたい。
まず、発がん抑制に重要ながん抑制遺伝子であるRBに着目し、RB活性化作用、抗炎症作用を有する食品成分の文献調査を行った。遺伝的にがん抑制遺伝子APCが失活している「家族性大腸腺腫症」の未発症変異保有者に対する先制医療研究として、文献調査で選定してきた食品成分、すなわち「がん予防カクテル候補成分」を、APC遺伝子に変異を有するヒト大腸がん細胞株SW480に投与し、細胞の増殖抑制効果を測定し、その情報を収集してきた。
令和3年度は、新たな「がん予防カクテル候補成分」の細胞増殖抑制効果を継続して検証しつつ、MEK阻害剤トラメチニブと、これら候補成分の併用効果の検証試験を行った。トラメチニブは、がん細胞の異常増殖に寄与するMEKの機能を阻害することで、がん細胞内の増殖シグナルを強力に抑制することができる画期的分子標的薬であり、本研究課題の研究代表者が製薬企業との共同研究により見出し、上市に至った薬剤である。トラメチニブ単剤投与に対し、上記「がん予防カクテル候補成分」とトラメチニブとの組み合わせによる相乗効果について検証を行った。その結果、トラメチニブの併用時に細胞周期停止増強効果、アポトーシス誘導増強化を有する複数の化合物を見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度から進めている『がん予防カクテル』の候補成分から、MEK阻害剤トラメチニブとの併用により相乗的にヒト大腸がん細胞SW480の増殖抑制効果を示す複数の化合物を見出すことができた。現在、トラメチニブとこれらの化合物の併用により認められる増殖抑制効果の機序について解析を進めている。一方、食品成分以外の薬剤も検討した結果、がん予防効果が知られているアスピリンがRPS5に結合することによりトラメチニブの効果を増強させることを見いだした（Watanabe M et al., PNAS Nexus, in the press）。したがって、当初の予定通り、計画は順調に進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
APC失活ヒト大腸がん細胞SW480を用いて、MEK阻害剤トラメチニブと、スクリーニングで得られた『がん予防カクテル』候補成分との併用効果に関して、がん細胞増殖抑制能、細胞周期停止能、細胞死誘導能、抗炎症能等の評価やその機序について明らかにしていく。さらに、正常細胞との比較試験によるがん細胞特異的作用も検証する。
次に、遺伝的にがん抑制遺伝子p53が失活している「リ・フラウメニ症候群」の未発症変異保有者に対する先制医療研究として、p53失活がん細胞を用いて、p53の機能を代償する遺伝子群の発現を上昇させる食品成分の組み合わせの検証を行う。経口摂取可能なHDAC特異的阻害剤であるボリノスタットに加えて、上述のスクリーニングの結果より得られた『がん予防カクテル』との併用を検証する。得られた候補カクテルに関しては、正常細胞との比較試験によるがん細胞特異的作用で検証する。並行して経口摂取可能な新規のHDAC特異的阻害剤の創製研究も行う。
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[Journal Article] Heterogeneity among tumors with acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors harboring EGFR‐T790M mutation in non‐small cell lung cancer cells2022
Author(s)
Katayama Y, Yamada T, Tokuda S, Okura N, Nishioka N, Morimoto K, Tanimura K, Morimoto Y, Iwasaku M, Horinaka M, Sakai T, Kita K, Yano S, Takayama K
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Journal Title
Cancer Medicine
Volume: 11
Pages: 944～955
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] HER3 activation contributes toward the emergence of ALK inhibitor-tolerant cells in ALK-rearranged lung cancer with mesenchymal features2022
Author(s)
Tanimura K, Yamada T, Okada K, Nakai K, Horinaka M, Katayama Y, Morimoto K, Ogura Y, Takeda T, Shiotsu S, Ichikawa K, Watanabe S, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Taniguchi H, Yoneda K, Matoba S, Sakai T, Uehara H, Yano S, Kusaba T, Katayama R, Takayama K
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Journal Title
npj Precision Oncology
Volume: 6
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A chemoproteoinformatics approach demonstrates that aspirin increases sensitivity to MEK inhibition by directly binding to RPS52022
Author(s)
Watanabe M, Boku S, Kobayashi K, Kurumida Y, Sukeno M, Masuda M, Mizushima K, Kato C, Iizumi Y, Hirota K, Naito Y, Mutoh M, Kameda T, Sakai T
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Journal Title
PNAS Nexus
Volume: -
Pages: -
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Sodium salicylate and 5-aminosalicylic acid synergistically inhibit the growth of human colon cancer cells and mouse intestinal polyp-derived cells2022
Author(s)
Takakura H, Horinaka M, Imai A, Aono Y, Nakao T, Miyamoto S, Iizumi Y, Watanabe M, Narita T, Ishikawa H, Mutoh M, Sakai T
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Journal Title
Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition
Volume: 70
Pages: 93～102
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The rationale for the dual-targeting therapy for RSK2 and AKT in multiple myeloma2022
Author(s)
Isa R, Horinaka M, Tsukamoto T, Mizuhara K, Fujibayashi Y, Taminishi-Katsuragawa Y, Okamoto H, Yasuda S, Kawaji-Kanayama Y, Matsumura-Kimoto Y, Mizutani S, Shimura Y, Taniwaki M, Sakai T, Kuroda J
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Journal Title
International Journal of Molecular Sciences
Volume: 23
Pages: 2919～2919
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Inhibition of c-Jun N-terminal kinase signaling increased apoptosis and prevented the emergence of ALK-TKI-tolerant cells in ALK-rearranged non-small cell lung cancer2021
Author(s)
Tanimura K, Yamada T, Horinaka M, Katayama Y, Fukui S, Morimoto K, Nakano T, Tokuda S, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Yoneda K, Yano S, Sakai T, Takayama K
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Journal Title
Cancer Letters
Volume: 522
Pages: 119～128
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Chemoprevention with low-dose aspirin, mesalazine, or both in patients with familial adenomatous polyposis without previous colectomy (J-FAPP Study IV): a multicentre, double-blind, randomised, two-by-two factorial design trial2021
Author(s)
Ishikawa H, Mutoh M, Sato Y, Doyama H, Tajika M, Tanaka S, Horimatsu T, Takeuchi Y, Kashida H, Tashiro J, Ezoe Y, Nakajima T, Ikematsu H, Hori S, Suzuki S, Otani T, Takayama T, Ohda Y, Mure K, Wakabayashi K, Sakai T
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Journal Title
The Lancet Gastroenterology & Hepatology
Volume: 6
Pages: 474～481
DOI
Peer Reviewed
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