2019 Fiscal Year Annual Research Report
Involvement of hyperphosphatemia and microbiota in vascular endothelial function with in the end-stage renal diseases.
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19H01611
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| Research Institution | University of Hyogo |
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Principal Investigator |
坂上 元祥 兵庫県立大学, 環境人間学部, 教授 (20283913)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 美紀子 兵庫県立大学, 環境人間学部, 教授 (50314852)
中出 麻紀子 兵庫県立大学, 環境人間学部, 准教授 (80508185)
田中 更沙 兵庫県立大学, 環境人間学部, 助教 (90733387)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 慢性腎臓病 / リンスパイク / 血管石灰化 / 腸内細菌叢 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
わが国では人口の高齢化と糖尿病患者の増加に伴って糖尿病性腎症や腎硬化症などの慢性腎臓病を有する患者数が増加している。末期腎不全において血液透析を受ける患者の生命予後は悪く、透析患者の死因の約40％は動脈硬化病変に伴う心筋梗塞、脳梗塞などの心血管疾患である。透析患者の動脈硬化には高リン血症が強く関与している。高リン血症は血管内皮機能障害を惹起し、さらにリンはカルシウムと結合して血管中膜に沈着して血管石灰化を引き起こす。さらに近年、慢性的な高リン血症だけでなく、高リン食摂取後の一過性高リン血症（リンスパイク）の繰り返しが血管内皮機能を低下させることが報告されている。従って、透析患者で血管の機能を維持するには食物から摂取するリンを制限することが大変重要である。しかし、リンはタンパク質が豊富な食品や、食品添加物として多用されており、食事管理は困難である。
また、末期腎不全患者に便秘が合併すると尿毒素物質が増加し、これらの蓄積が酸化ストレスや炎症などを介して血管合併症などの臓器障害をさらに生じやすくなる。これらのことから末期腎不全患者への便秘の影響は重要な課題であり、解決すべきことも多い。
本研究では、高リン血症やリンスパイクが末期腎不全患者の血管機能と血管石灰化へ及ぼす影響を検討するとともに、腸内細菌叢や腸内環境との関わりや尿毒症物質との関係も明らかにする。さらに水溶性食物繊維を用いた予防方法を検討する。そのために動物モデルを用いてメカニズムを解明し、動物実験から得たエビデンスに基づいて、実際に患者で血管機能障害を予防し、生活の質の維持・増進のための栄養療法の開発をめざす。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、主に2つの研究を行った。まず研究１として軽度腎不全モデル動物を用いたリンスパイクによる血管障害機構を解析した。軽度腎不全モデル動物として片腎を外科的に摘出した1/2腎摘出ラットを用いて、コントロール食群、高リン食群、リンスパイク群に分け36日間の摂食試験を行った。その結果、コントロール食群とリンの総摂取量は同量であるにもかかわらず、リンスパイク群は血管石灰化や炎症を悪化させた。さらに、リンスパイク群における血管石灰化の程度は、高リン食群で生じた血管石灰化と同程度であった。これらの結果より、血管石灰化を予防するためには、慢性腎臓病早期から慢性的な高リン血症だけでなく、リンスパイクを防ぐ食事が重要であることが示唆された。以上の結果は学術論文(Tani M et al JCBN 2020;66(2)139-145と)してまとめ公表した。
研究２として水溶性食物繊維を用いたリンスパイク由来血管障害の予防方法の検討を行った。研究１と同じ動物モデルと実験デザインを用いて、水溶性食物繊維の投与がリンスパイクによる血管障害を予防できるか検討した。リンスパイク群に高リン食と同時に水溶性食物繊維を摂取させ、血管石灰化と尿毒素物質の測定、腸内細菌叢の解析を行った。その結果、高リン食摂取時の食物繊維摂取は、尿毒症毒素を産生する腸内細菌の減少を介して、リンスパイクによる血管石灰化の進行を抑制する可能性を示した。以上の結果は学術論文(Tani M et al JCBN in press)してまとめた。しかしながら、使用した水溶性食物繊維量は、ヒトの使用量から計算すれば多量であり、その効果については更なる検討が必要である。
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| Strategy for Future Research Activity |
水溶性食物繊維を用いたリンスパイク由来血管障害の予防方法を、透析患者に応用するためには更なる動物実験によるエビデンスの蓄積が必要である。軽度腎不全モデル動物を用いて、水溶性食物繊維の摂取量を減らした場合の効果について検討する。解析項目として、呼気ガス中のO2/CO2ガス分析による代謝計測システムでの測定や血液のメタボローム解析の実施を検討していく。
また、長期的な効果だけでなく短期的な効果を明らかにし、そのメカニズムについても明らかにしていく。
透析患者への血管内皮機能改善を目指した介入研究を行うために、臨床現場での調査を実施する。調査項目は、診療録の基本情報、生体インピーダンス法による体組成測定、食物摂取頻度調査法によるリン、食物繊維などの摂取状況サプリメントの摂取状況、排便状況調査、腸内細菌叢解析、血管機能評価である。50～100名を目途にする。調査の準備を入念に行い、開始する。これらの結果をもとに、最終年度の透析患者における水溶性食物繊維負荷試験による血管内皮改善検討につなげる。
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[Journal Article] Role of the putative PKC phosphorylation sites of the type IIc sodium-dependent phosphate transporter in parathyroid hormone regulation.2019
Author(s)
Fujii Toru, Segawa Hiroko, Hanazaki Ai, Nishiguchi Shiori, Minoshima Sakura, Ohi Akiko, Tominaga Rieko, Sasaki Sumire, Tanifuji Kazuya, Koike Megumi, Arima Yuki, Shiozaki Yuji, Kaneko Ichiro, Ito Mikiko, Tatsumi Sawako, Miyamoto Ken-ichi
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Journal Title
Clinical and Experimental Nephrology
Volume: 23
Pages: 898～907
DOI
Peer Reviewed
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