2020 Fiscal Year Annual Research Report
Involvement of hyperphosphatemia and microbiota in vascular endothelial function with in the end-stage renal diseases.
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19H01611
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| Research Institution | University of Hyogo |
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Principal Investigator |
坂上 元祥 兵庫県立大学, 環境人間学部, 教授 (20283913)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 美紀子 兵庫県立大学, 環境人間学部, 教授 (50314852)
中出 麻紀子 兵庫県立大学, 環境人間学部, 准教授 (80508185)
田中 更沙 兵庫県立大学, 環境人間学部, 助教 (90733387)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 高リン血症 / 末期腎不全 / 血管内皮障害 / 栄養療法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
末期腎不全において血液透析を受ける患者の生命予後は悪く、透析患者の死因の約40％は動脈硬化病変を伴う心血管疾患である。高リン血症は血管内皮機能障害を惹起し、さらにリンはカルシウムと結合して血管石灰化を起こし、心血管疾患の発症に関与する。さらに近年、慢性的な高リン血症だけでなく、高リン食摂取後の一過性高リン血症（リンスパイク）の繰り返しが血管内皮機能を低下させると報告されている。従って、透析患者で血管の機能を維持するには食物から摂取するリンを制限することが大変重要である。また、末期腎不全患者では尿毒素物質が増加し、血管合併症などの臓器障害をさらに生じやすくさせる。末期腎不全での腸内環境も影響を受けるので、腸内細菌とのかかわりを明らかにする研究も重要な課題である。
本研究では、高リン血症やリンスパイクが末期腎不全患者の血管機能と血管石灰化へ及ぼす影響を検討するとともに、腸内環境との関わりや尿毒症物質との関係も明らかにする。さらに水溶性食物繊維を用いた予防方法を検討する。そのために動物モデルを用いてメカニズムを解明し、動物実験から得たエビデンスに基づいて、実際に患者で血管機能障害を予防し、生活の質の維持・増進のための栄養療法の開発をめざす。
昨年度の実績として、軽度腎不全モデル動物を用いたリンスパイクによる血管障害機構を解析した。その結果より、血管石灰化を予防するためには慢性腎臓病早期から慢性的な高リン血症だけでなく、リンスパイクを防ぐ食事が重要であることが示唆された。さらに水溶性食物繊維を用いたリンスパイク由来血管障害の予防方法を検討した。その結果、高リン食摂取時の食物繊維摂取は、尿毒症毒素を産生する腸内細菌の減少を介して、リンスパイクによる血管石灰化の進行を抑制する可能性を示した。しかしながら、ヒトに応用するには水溶性食物繊維量について更なる検討が必要であった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は主に3つの研究を行った。研究1としてリンスパイクによる血管障害の水溶性食物繊維投与による予防方法の検討を継続した。昨年度、軽度腎不全モデル動物を用いて、水溶性食物繊維の長期的な投与がリンスパイクによる血管障害を予防できるか検討し、高リン食摂取時の食物繊維摂取は尿毒症毒素を産生する腸内細菌の減少を介して、リンスパイクによる血管石灰化の進行を抑制する可能性を示した。しかし、投与した食物繊維量はヒトが日常的に摂取できる量としては多量である。そこで、食物繊維量を減らして同様の検討を行った。その結果、1/3の食物繊維量でも石灰化予防効果があることが示された。
研究2として軽度腎不全モデル動物を用いてリンスパイクの短期的な効果を検討した。水溶性食物繊維を単回投与し、水+リン水溶液を投与した群、水溶性食物繊維+リンを投与した群に分け、投与前、投与後0から6時間で血中リン濃度を測定した。その結果、両群間に有意な差はみられなかった。このことから、水溶性食物繊維の長期摂取におけるリンスパイクによる血管石灰化の抑制は、短期的な影響の繰り返しではなく、腸内細菌などを介した長期的な影響であることを明らかにした。
さらに研究3として透析患者への水溶性食物繊維による効果を明らかにするために、透析患者13名を対象に、1日3回、2週間の水溶性食物繊維摂取を依頼した。2週間で80％以上摂取した対象者8名を解析した。調査項目は基本属性、身体計測、血液検査、食物摂取頻度調査、血管機能検査である。改善が見られた対象者もあったが、全体として血中リン濃度や尿素窒素、血管内皮機能に明らかな効果はみられなかった。対象者が少数であったこと、遵守率や測定の技術的な点、個人差が大きい事が課題として考えられた。
なお、例年実施している血液透析患者の意識調査や食物摂取量の調査はCovid-19のため十分には行えなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
水溶性食物繊維を用いたリンスパイク由来血管障害の予防方法を、透析患者に応用するためには更なる動物実験を行い、エビデンスの蓄積が必要である。これまでのリンスパイクは、極端な低リン食から高リン食への変動を反復させたものである。ヒトの食事において、食品中のリンはたんぱく質に多く、また食品添加物として多くの加工食品に使用されていることから、日常の食事摂取状況から考えると極端である。そこで、よりヒトの摂取状況に近い通常リン濃度の食餌から高リン食に変動させることでリンスパイクが起きるかを検討する。次に、軽度腎不全モデル動物を用いて、通常リン食から高リン食の長期の反復が血中リン濃度や血管や腎臓の石灰化、尿毒素物質や腸内細菌叢にどのような影響を与えるかを検討する。また、その予防に水溶性食物繊維が効果的であるかも検証する。尿毒素物質はこれまでインドキシル硫酸のみの測定としていたが、測定する尿毒素物質の種類を増やし、水溶性食物繊維の効果についてメカニズムの詳細を検討して論文にまとめる。
昨年度実施した透析患者対象の水溶性食物繊維の摂取試験において、採取した便中の腸内細菌叢の解析、血中の尿毒素物質の解析をすすめ、改善効果を検証し、論文にまとめる。また、これらの解析から、効果改善における個人差の背景を明らかにし、今後の対象者を増やした介入試験につなげるエビデンスを構築する。
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