2019 Fiscal Year Annual Research Report
ケミカルバイオロジーとゲノム編集で拓く統合的ストレス応答機構の解明と創薬応用
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19H02853
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
親泊 政一 徳島大学, 先端酵素学研究所(プロテオ), 教授 (90502534)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
親泊 美帆 徳島大学, 先端酵素学研究所(プロテオ), 特任助教 (00596158)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 小胞体ストレス応答 / ケミカルバイオロジー / CRISPRゲノムワイドスクリーニング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
約22万種類の東京大学創薬機構化合物ライブラリーから22万種化合物を探索し、東京医科歯科大学の細谷孝充教授らのグループと共同で、新規同定した化合物IBT21が小胞体ストレスで生じるタンパク質の凝集を抑制することを見出した。IBT21がどのようにして小胞体ストレスを緩和しているかを明らかにするために、芳香族アジド基と脂肪族アジド基を導入したIBT21(diazido-IBT21)をプローブとして合成した。このプローブを用いることで、光照射すると芳香族アジド基が標的タンパク質中の求核性アミノ酸残基と共有結合を形成でき、さらにクリック反応により脂肪族アジド基にビオチンを付加するとストレプトアビジンビーズでプローブに結合するタンパク質を回収することができた。さらに、質量分析器を用いて解析することで、回収した標的タンパク質を同定することができ、IBT21に選択的に結合するタンパク質の60%近くが小胞体で合成される分泌タンパク質や膜タンパク質であることが見いだすことができた。
研究分担者は、臓器特異的かつ人工的リガンド依存的に統合的ストレス応答を過剰に活性化することで発症するサルコペニアモデルマウスを用いて、統合的ストレス応答を阻害する遺伝子を同定を行い、また、その遺伝子解析補助業務を行った学生に謝金を支払った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
IBT21は、神経変性疾患の原因となる誤って折り畳まれたタンパク質の凝集を抑制して細胞保護に働くことから、アルツハイマー病やハンチントン病、プリオン病といった神経変性疾患の新たな治療薬候補となることが期待される。この成果は、Elife. 8. pii: e43302 (2019)に採択された。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度に同定した化合物と標的タンパク質の結合実証による新規制御機構の検証を行い、ゲノム編集による標的タンパク質を欠失させた細胞を用いたヒット化合物の標的タンパク質の絞り込みを行う。
また、本研究実施にはサルコペニアモデルマウスが必須であり、それらの維持にはGenotypingが必要である。それらの遺伝子解析補助業務を行う学生への謝金を計上していている。
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[Journal Article] Atovaquone is active against AML by upregulating the integrated stress pathway and suppressing oxidative phosphorylation2019
Author(s)
Stevens AM, Xiang M, Heppler LN, Toxic I, Jiang K, Munoz JO, Gaikwad AS, Horton TM, Long X, Narayanan P, Seashore EL, Terrell MC, Rashid R, Krueger MJ, Mangubat-Medina AE, Ball ZT, Sumazin P, Walker SR, Hamada Y, Oyadomari S, Redell MS, Frank DA.
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Journal Title
Blood Advances
Volume: 3
Pages: 4215-4227
DOI
Peer Reviewed
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