2020 Fiscal Year Annual Research Report
Collective synthesis of natural products and elucidation of its biological functions
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19H02896
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
西川 俊夫 名古屋大学, 生命農学研究科, 教授 (90208158)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中崎 敦夫 名古屋大学, 生命農学研究科, 准教授 (00366428)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 天然物 / 有機合成 / テトロドトキシン / オシラトキシン / チャルテリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、化学構造が複雑な天然物をその類縁体とセットで“網羅的に”化学合成することで、単一の天然物を合成するだけでは困難な生物活性の発見とその活用を目指す。具体的には、イモリに特有なテトロドトキシン関連化合物群、海産ポリケチド天然物アプリシアトキシン/オシラトキシン類、海産アルカロイド天然物チャルテリン類をそれぞれ網羅的に化学合成し、広範な活性評価を通して新たな生物活性分子を探索し、作用機序解析を実施する。ここで見出される生物活性分子は、医農薬のシード化合物や生物学研究のツール分子として周辺領域への大きな波及効果が期待される。
（1）イモリに特有なテトロドトキシン（TTX）関連化合物の網羅合成：イモリに特有なテトロドトキシン（TTX）関連化合物のうち、hemiketalTTXの合成では、分子内ラジカル環化反応によって構築したビシクロ化合物への立体選択的な水酸基導入法を確立し、環状カーバメートの加水分解とグアニジン導入に成功した。一方、フグに特有なテトロドトキシン（TTX）関連化合物の合成を開始した。その一つTb-242Cは、TTX類の合成のために当研究室で開発した共通中間体から、シクロヘキサン環の立体選択的水酸基導入、ラクトン化形成に成功した。全合成には、あとグアニジン導入を残すだけとなった。
（2）海産天然物アプリシアトキシン（ATX）・オシラトキシン(OTX)の網羅合成：OTX-D ,E, Fの全合成を達成し、その細胞毒性とPKCに対する親和性、ヒトがん細胞パネルを使って活性を評価した。一方、昨年度合成した4-epi-neo-deBr-ATX-Bから、4位のエピ化によってneo-deBr-ATX-Bの合成に成功した。このNMRスペクトルは、天然物とよい一致を示し、我々の構造修正が正しいことを確認した。また、OTX-Iのメチルエステル体の合成にも成功した。
（3）海産天然物チャルテリン類の網羅的合成：deBr-chartelline Cの全合成に成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画通り研究が順調に進行中である。
（1）計画していたイモリに特有なテトロドトキシン（TTX）関連化合物、Cep212, 210の合成が完了し、hemiketalTTXの合成の目処も立ったので、今年度新たに、フグに特有なテトロドトキシン（TTX）関連化合物Tb-242CとTb-242Bの合成を開始した。
（2）海産天然物アプリシアトキシン（ATX）・オシラトキシン(OTX)の網羅合成：OTX-D ,E, Fの全合成を達成し、生物活性試験を実施した。また、天然型のneo-deBr-ATX-Bの合成にも成功した。また、neo-deBr-ATX-B の合成中間体からOTX-Iのメチルエステル体の合成にも成功した。これらの実験で得られた知見を活用し、さらに他の類縁体合成が可能な状況にある。
（3）海産天然物チャルテリン類の網羅的合成：当初の計画とは異なる合成法ではあるが、deBr-chartelline Cの全合成に成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初計画に従って研究を進める。
（1）テトロドトキシン（TTX）関連化合物：まず、最終工程にあるhemiketalTTXの全合成を完成させる。昨年度開始したフグに特有なテトロドトキシン（TTX）関連化合物Tb-242CとTb-242Bの全合成も完成させる計画である。
（2）海産天然物アプリシアトキシン（ATX）・オシラトキシン(OTX)の網羅合成：まず、OTX-Iの全合成を完了させる。ついいで、OTX-G、neo-DeBr-TAX-Fの合成にも挑戦する。これらの合成は、ATXの合成研究途上でえられた副生成物が有効に活用できると考えている。
（3）海産天然物チャルテリン類の網羅的合成：deBr-chartelline Cの全合成の合成ルートを活用して、アナログの合成を行う。
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