2021 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the molecular mechanism how deficiency of deglycosylation in the cytosol causes abnormalities in organism.
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19H02926
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
吉田 雪子 公益財団法人東京都医学総合研究所, 基礎医科学研究分野, 主席研究員 (90271543)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | NGLY1 / F-boxタンパク質 / ユビキチンリガーゼ / 糖鎖 / タンパク質品質管理 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞質に存在するN型糖鎖除去酵素NGLY1は、小胞体関連分解の過程で糖タンパク質から糖鎖を除去する。2012年にNGLY1の変異に起因して全身に重篤な症状を呈する稀少疾患（NGLY1欠損症）が報告されているが、発症機構は不明であり、治療法もない。また、NGLY1欠損症の動物モデルであるNgly1ノックアウト（KO)マウスは胚性致死となる。研究代表者らはこれまで、細胞質に存在する糖鎖認識ユビキチンリガーゼの研究を行ってきた。研究の過程で偶然、全身に発現する糖鎖認識ユビキチンリガーゼの基質認識サブユニットFbs2の遺伝子欠損がNgly1-KOの胚性致死性を回避し、正常に生育することを見出した。すなわち、Ngly1遺伝子欠損による胚性致死の原因はFbs2の働きによるものであると考えられた。これまでに哺乳類細胞において、NGLY1欠損下ではFBS2の過剰発現により、プロテアソームの活性阻害を引き起こし、細胞死を起こすことを示している。また、プロテアソームの転写因子Nrf1がFbs2により異常なユビキチン化を受け、それが細胞死の原因であることを明らかとした。
2021年度は、NGLY1-KO細胞においてFBS2によりユビキチン化されるタンパク質の網羅的解析を行った。予想外なことに、糖タンパク質のみならず、多様なタンパク質のユビキチン化が起こっていることが判明したが、これはプロテアソーム活性の阻害によるものと考えられた。また、Ngly1-KOマウスの胎生期ではユビキチン化をうけたNrf1が蓄積し、Ngly1:Fbs2-dKOではその蓄積が見られないことも明らかとした。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Loss of peptide:N-glycanase causes proteasome dysfunction mediated by a sugar-recognizing ubiquitin ligase.2021
Author(s)
Yukiko Yoshida, Makoto Asahina, Arisa Murakami, Junko Kawawaki, Meari Yoshida, Reiko Fujinawa, Kazuhiro Iwai, Ryuichi Tozawa, Noriyuki Matsuda, Keiji Tanaka, Tadashi Suzuki
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A.
Volume: 118
Pages: e2102902118
DOI
Peer Reviewed
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