2019 Fiscal Year Annual Research Report
天然物創薬を加速するリード創製プラットホーム構築研究
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19H03345
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
市川 聡 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (60333621)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 創薬化学 / 天然物 / 抗菌剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
天然物を基盤とする創薬研究における、必要な天然物の誘導体を「いかにして迅速かつ網羅的に合成するか？」という至上命題に対して、①パラレルフラグメント連結戦略による迅速かつ網羅的なライブラリー供給と生物活性評価と、発展型である②動的コンビナトリアル合成戦略による活性化合物のテーラーメード合成の２つの柱からなる新たな天然物創薬プラットホームの構築を行う。本年度は、研究項目①パラレルフラグメント連結戦略を検討した。まず、コリスチン・ポリミキシンを対象として、環状ペプチド部を「コア」、アシルペプチド鎖を「アクセサリー」として、それぞれを固相合成した。次に、各フラグメントの連結を96穴プレート上で行い、コリスチン・ポリミキシン誘導体の小規模ライブラリーをパラレル合成した。この際に、最低限必要な量の「コア」と「アクセサリー」の検討や、各ウェル内でヒドラゾン形成反応の進行と収率をLC-MSにて確認した。両フラグメントによる生物活性評価条件でのヒドラゾン形成反応条件、同条件下におけるヒドラゾン体の安定性についても検討した。その結果、SPRやITC等の測定条件下では、化合物は純分安定に存在する事を確認した。一方で、細胞や細菌の培養液中では、24時間で30～40％程度の化合物の分解が起きている事もわかった。ヒドラゾン形成反応条件とその安定性に関する知見を得たため、コリスチン・ポリミキシン誘導体の大規模ライブラリー（600個以上）を一挙にパラレル合成した。また、ヌクレオシド系天然物についても検討を始めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画通り、初年度にヒドラゾン形成反応条件とその安定性に関する知見を得る事ができ、コリスチン・ポリミキシン誘導体の大規模ライブラリーを構築できたため。また、ヌクレオシド系天然物についても検討を始める事ができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
ライブラリー供給と生物活性評価と、発展型である②動的コンビナトリアル合成戦略による活性化合物のテーラーメード合成の２つの柱からなる新たな天然物創薬プラットホームの構築を行う。①②にて同定された誘導体について、さらなるドラッグデザインによる積極的な構造の単純化や機能化を行うことで、高活性化、代謝安定化能を付与するような化学修飾を施し、真の創薬リードへと変換する。最終的には、薬剤耐性菌感染症とがんを対象疾患として設定し、これらに対する天然物創薬リードの創製を目指す。
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