2021 Fiscal Year Annual Research Report
天然物創薬を加速するリード創製プラットホーム構築研究
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19H03345
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
市川 聡 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (60333621)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 天然物 / ライブラリー / 抗菌剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、天然物を基盤とする創薬研究における、必要な天然物の誘導体を「いかにして迅速かつ網羅的に合成するか？」という至上命題に対して、①パラレルフラグメント連結戦略による迅速かつ網羅的なライブラリー供給と生物活性評価と、発展型である②動的コンビナトリアル合成戦略による活性化合物のテーラーメード合成の２つの柱からなる新たな天然物創薬プラットホームの構築を行うものである。
本年度は、ヌクレオシド系抗菌天然物であるムレイドマイシン・カプラマイシンに加え、ムライマイシンを基盤として設計した単純化誘導体を対象として、研究項目①パラレルフラグメント連結戦略を検討した。各化合物に共通するウリジン部を「コア」、それに付随する部分を「アクセサリー」として、それぞれのフラグメントを合成した（アクセサリー部は92個）。次に、各フラグメントの連結を96穴プレート上で行い、各ウェル内でヒドラゾン形成反応の進行と収率をLC-MSにて確認した。両フラグメントによる生物活性評価条件でのヒドラゾン形成反応条件、同条件下におけるヒドラゾン体の安定性についても検討した。その結果、抗菌活性測定ジの培地条件下では、化合物は純分安定に存在する事を確認した。合成した化合物ライブラリーのMraY阻害活性を評価したところ、コア構造よりも10倍以上MraY阻害活性が高い誘導体を複数同定する事ができた。
研究項目②については、抗菌活性を有する環状ペプチド系天然物であるコリスチンを対象として、ヒドラゾン形成反応を利用して、LPSを標的とした動的昆布なとリアルライブラリーを構築した。LPSに強く結合する化合物の同定を継続している。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Structure, solubility, and permeability relationships in a diverse middle molecule library2021
Author(s)
Hiroyuki Miyachi, Kayoko Kanamitsu, Mayumi Ishii, Eri Watanabe, Akira Katsuyama, Satoko Otsuguro Fumika Yakushiji, Mizuki Watanabe, Kouhei Matsui, Yukina Sato, Satoshi Shuto, Takashi Tadokoro Shunsuke Kita, Takanori Matsumaru, Akira Matsuda, Satoshi Ichikawa, Toshiaki Sunazuka, Katsumi Maenaka
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Journal Title
Bioorganic Med. Chem. Lett.
Volume: 37
Pages: 127847
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Probiotic Aspergillus oryzae produces the antitumor mediator and exhibits antitumor effects in pancreatic cancer through p38 MAPK signaling pathway2021
Author(s)
Konishi, Hiroaki; Isozaki, Shotaro; Kashima, Shin; Moriichi, Kentaro; Ichikawa, Satoshi; Yamamoto Kazuki; Yamamura, Chikage; Ando, Katsuyoshi; Ueno, Nobuhiro; Akutsu, Hiroaki; Ogawa, Naoki; Fujiya, Mikihiro.
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Journal Title
Sci. Rep.
Volume: 11
Pages: 1107
DOI
Peer Reviewed
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