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2020 Fiscal Year Annual Research Report

アレルギー、免疫疾患制御に向けてのシグナル調節機構の解明

Research Project

Project/Area Number 19H03364
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

松田 正  北海道大学, 薬学研究院, 教授 (20212219)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 室本 竜太  北海道大学, 薬学研究院, 講師 (30455597)
柏倉 淳一  北海道大学, 薬学研究院, 講師 (90373290)
鍛代 悠一  北海道大学, 薬学研究院, 助教 (90756165)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords免疫 / アレルギー / シグナル伝達 / サイトカイン / 疾患制御 / 炎症
Outline of Annual Research Achievements

本研究ではSTAT3/NF-κB関連分子群のうち特にTyk2やSTAP-2を中心にアレルギーや自己免疫疾患などの疾患モデルでのフェノタイプ解析ならびに疾患発症の分子 機序の解明から疾患特異的なシグナル修飾や新規標的分子の同定を進め、疾患発現機序の解明と新規診断薬や治療薬への応用を目指す。そのため以下の項目の研究を実施した。 1. 遅延型アレルギー/肉芽腫形成におけるTyk2/STAT3シグナルの機能解析: マウスへのアクネ菌投与では脾臓の肥大や肝臓での肉芽腫形成が誘導されるが、Tyk2欠損マウスを用いてアクネ菌投与での肉芽腫病態形成や好中球の遊走を伴う急性腹膜炎が軽減されることを明らかにした。 2. 即時型アレルギー応答におけるSTAP-2/NF-κBシグナルの機能解析: これまでSTAP-2がマスト細胞でのIgE依存性アレルギー反応を制御することを示したが、今年度、STAP-2が好塩基球にも発現し、IgE依存性アレルギー反応に関与することを明らかにした。 3. 炎症性自己免疫性皮膚疾患・乾癬におけるTyk2/STAT3/IL-17/NF-κBシグナルの機能の解析: 乾癬病態増悪化機序におけるTyk2/STAT3/IL-17シグナルの標的としてIκB-ζを同定し、その発現がTyk2/STAT3シグナルによる転写活性化及びL-17による転写翻訳後修飾により制御されることを明らかにした。さらに多発性硬化症の治療薬フマル酸ジメチルがIκB-ζ発現を阻害することも示した。 4. 線維症化におけるSTAP-2の機能解析: STAP-2はマクロファージを活性化に関与することから、現在、STAP-2の線維化病態への関与をブレオマイシン(BLM)誘導性肺線維化マウスモデルを用い、STAP-2欠損マウスでのBALF中の各種細胞数や肺組織での炎症、細胞遊走、繊維化に関わる遺伝子発現の変動を解析している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度、遅延型アレルギー/肉芽腫形成におけるTyk2/STAT3シグナルの機能解析においては、Tyk2欠損マウスを用いたアクネ菌誘導性肉芽腫病態形成や好中球の遊走を伴う急性腹膜炎等の炎症応答の軽減はマクロファージでの抗炎症性サイトカインIL-10の産生によること、さらにTyk2欠損によるIL-10産生増大にはPGE2/PKAシグナルが関与することを示し、新たな創薬標的を提示した。 即時型アレルギー応答において、STAP-2がマスト細胞でのIgE依存性アレルギー反応を制御すること、STAP-2が好塩基球にも発現し、 IgE依存性アレルギー反応に関与することを明らかにした。 また、STAP-2がマスト細胞における即時型アレルギー増悪化に関与する炎症性サイトカインIL-33シグナルを制御することも明らかとなってきている。 炎症性自己免疫性皮膚疾患・乾癬におけるTyk2/STAT3/IL-17/NF-κBシグナルの機能の解析では乾癬病態増悪化機序におけるTyk2/STAT3/IL-17シグナルの標的としてI κB-ζを同定し、その発現がTyk2/STAT3シグナルによる転写活性化及びIL-17による転写翻訳後修飾により制御されることを明らかにした。IκB-ζが乾癬病態の原因となる遺伝子群の活性化を担うことや、IL-17によるIκB-ζmRNA安定化機序にACT1やTBK1、regnase-1などの分子群が関与することや、多発性硬化症として認可されている治療薬フマル酸ジメチルのIκB-ζ発現阻害効果することも明らかとなり、乾癬治療への応用や新たな創薬につながる知見が得られている。また、がん免疫を担う免疫チェックポイント分子群の発現機能へのこれら免疫シグナルの関与を検討し、CD47分子の新規機能も明らかにした。

Strategy for Future Research Activity

本年度、遅延型アレルギー/肉芽腫形成おけるTyk2/STAT3シグナルの機能解析においては、Tyk2欠損マウスを用いてアクネ菌誘導性炎症応答が軽減されることを明らかにしたが、現在、Tyk2欠損マウスマクロファージで特異的に発現増強あるいは低下している遺伝子群をRNAseqにより選別した後、これら遺伝子群の機能解析により、炎症応答制御に関わる新規Tyk2標的同定しており、機能解析を進めている。 乾癬病態増悪化機序におけるTyk2/STAT3/IL-17シグナルの標的としてIκB-ζを同定し、その発現がTyk2/STAT3シグナルにより制御されることを明らかにし、さらにIL-17によるIκB-ζmRNA安定化機序にACT1やTBK1、Regnase-1などの分子群が関与することを示したが、現在はRegnase-1の翻訳後修飾による機能制御機構の詳細解明を進めており、乾癬治療への応用や新たな創薬につながる。 マスト細胞における炎症性サイトカインIL-33受容体下流のNF-κB活性化シグナルへのSTAP-2の関与が示唆されており、NF-κB活性化シグナル分子群との相互作用の解析から即時型アレルギー増悪化におけるSTAP-2の機能を明らかにすることが可能である。また、STAP-2のB細胞受容体下流シグナルへの関与も示されており、この点についても下流シグナル分子との相互作用解析を進める。さらに、STAP-2の線維化病態への関与をブレオマイシン(BLM)誘導性肺線維化マウスモデルを用いた解析により、STAP-2を標的とした線維化治療薬への手掛かりを得られると考えられる。また、がん免疫を担う免疫チェックポイント分子群の発現機能へのこれら免疫シグナルの関与の解析を進める。STAP-2の構造解析のための大腸菌や哺乳動物細胞発現でのリコンビナントSTAP-2作製も進めており、構造解析により、機能発現の分子機序を明らかにできるものと考えられる。

  • Research Products

    (13 results)

All 2021 2020 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (6 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] CD47 promotes T-cell lymphoma metastasis by up-regulating AKAP13-mediated RhoA activation2021

    • Author(s)
      Kitai Yuichi、Ishiura Marie、Saitoh Kodai、Matsumoto Naoki、Owashi Kimiya、Yamada Shunsuke、Muromoto Ryuta、Kashiwakura Jun-ichi、Oritani Kenji、Matsuda Tadashi
    • Journal Title

      International Immunology

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1093/intimm/dxab002

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Graft-versus-host disease develops in mice transplanted with lymphocyte-depleted bone marrow cells from signal-transducing adaptor protein-2 transgenic mice2021

    • Author(s)
      Saito Hideaki、Ichii Michiko、Toda Jun、Kitai Yuichi、Muromoto Ryuta、Kashiwakura Jun-ichi、Saitoh Kodai、Tanimura Akira、Yokota Takafumi、Shibayama Hirohiko、Matsuda Tadashi、Oritani Kenji、Kanakura Yuzuru、Hosen Naoki
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 537 Pages: 118~124

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.12.080

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Expression of signal-transducing adaptor protein-1 attenuates experimental autoimmune hepatitis via down-regulating activation and homeostasis of invariant natural killer T cells2020

    • Author(s)
      Kashiwakura Jun-ichi、Saitoh Kodai、Ihara Takeru、Sasaki Yuto、Kagohashi Kota、Enohara Shiyo、Morioka Yuka、Watarai Hiroshi、Muromoto Ryuta、Kitai Yuichi、Iwabuchi Kazuya、Oritani Kenji、Matsuda Tadashi
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 15 Pages: e0241440

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0241440

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Signal-transducing adapter protein-1 is required for maintenance of leukemic stem cells in CML2020

    • Author(s)
      Toda Jun、Ichii Michiko、Oritani Kenji、Shibayama Hirohiko、Tanimura Akira、Saito Hideaki、Yokota Takafumi、Motooka Daisuke、Okuzaki Daisuke、Kitai Yuichi、Muromoto Ryuta、Kashiwakura Jun-ichi、Matsuda Tadashi、Hosen Naoki、Kanakura Yuzuru
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: 39 Pages: 5601~5615

    • DOI

      10.1038/s41388-020-01387-9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Propolis suppresses cytokine production in activated basophils and basophil-mediated skin and intestinal allergic inflammation in mice2020

    • Author(s)
      Kashiwakura Jun-ichi、Yoshihara Mari、Saitoh Kodai、Kagohashi Kota、Sasaki Yuto、Kobayashi Fuki、Inagaki Iori、Kitai Yuichi、Muromoto Ryuta、Matsuda Tadashi
    • Journal Title

      Allergology International

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1016/j.alit.2020.11.005

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis of Resolvin E3, a Proresolving Lipid Mediator, and Its Deoxy Derivatives: Identification of 18-Deoxy-resolvin E3 as a Potent Anti-Inflammatory Agent2020

    • Author(s)
      Fukuda Hayato、Ikeda Hiroyuki、Muromoto Ryuta、Hirashima Koki、Ishimura Kohei、Fujiwara Koichi、Aoki-Saito Haruka、Hisada Takeshi、Watanabe Mizuki、Ishihara Jun、Matsuda Tadashi、Shuto Satoshi
    • Journal Title

      The Journal of Organic Chemistry

      Volume: 85 Pages: 14190~14200

    • DOI

      10.1021/acs.joc.0c01701

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] IκB-ζ遺伝子転写調節におけるSTAT1の役割2021

    • Author(s)
      室本 竜太、佐藤亜美、松田 正
    • Organizer
      日本薬学会第141年会(広島)
  • [Presentation] 自己免疫性肝炎発症におけるSTAP-1の役割の解析2021

    • Author(s)
      柏倉 淳一、佐々木 悠斗、篭橋 広太、松田 正
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
  • [Presentation] 肺線維化におけるアダブター分子STAP-2 の機能解析2020

    • Author(s)
      小林風輝、齋藤浩大、柏倉淳一、松田正
    • Organizer
      日本薬学会北海道支部第147回例会
  • [Presentation] TCR依存的T細胞活性化におけるSTAP-1変異体の機能解析2020

    • Author(s)
      篭橋広太、齋藤浩大、柏倉淳一、松田正
    • Organizer
      日本薬学会北海道支部第147回例会
  • [Presentation] NKT細胞活性化及び自己免疫性炎制御機構に対する STAP-1 の機能解析2020

    • Author(s)
      佐々木悠斗、齋藤浩大、柏倉淳一、松田正
    • Organizer
      日本薬学会北海道支部第147回例会
  • [Presentation] Signal transducing adaptor protein (STAP)-2 accelerates graft-versus-host-disease.2020

    • Author(s)
      Hideaki Saito,Michiko Ichii,Jun Toda,Yuichi Kitai,Ryuta Muromoto,Junichi Kashiwakura,Kodai Saitoh,Takafumi Yokota,Hirohiko Shibayama,Tadashi Matsuda,Kenji Oritani,Yuzuru Kanakura,Naoki Hosen.
    • Organizer
      第82回日本血液学会学術集会・総会
  • [Remarks] 北海道大学大学院薬学研究院衛生化学研究室

    • URL

      http://www.pharm.hokudai.ac.jp/eisei/index.php

URL: 

Published: 2021-12-27  

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