2019 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanisms of cancer-specific apoptosis induction targeting ERK hyperactivation
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19H03376
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
杉浦 麗子 近畿大学, 薬学部, 教授 (90294206)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田辺 元三 近畿大学, 薬学部, 教授 (40217104)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ERK MAPK / メラノーマ / 細胞死 / 抗がん剤 / 構造活性相関 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究分担者の田邉（有機合成）がACA-28各種類縁体を合成し、杉浦が「がん細胞選択性」と「細胞死誘導能」をさらに高めた化合物を選び出し、より有望なリード化合物へと育成する「構造活性相関研究」を推進した。既に、20種以上の類縁体から選び出した高活性類縁体ACAGT‐007を筆頭とする類縁化合物の中から、ACA-28よりも低濃度で、ERKを活性化させることにより、メラノーマ（SK-MEL-28）特異的に細胞死を誘導する化合物を複数選び出した。これらの中にはACA-28よりも正常細胞とがん細胞（メラノーマ細胞）に対する選択性が顕著に上昇した化合物が複数含まれており、副作用の少ないがん細胞特異的に細胞死を誘導する抗がん剤治療に貢献できる知見を得た。一方、ACA-28の標的遺伝子の同定を目的とした解析から、複数の転写因子を介する遺伝子発現がACA-28依存的に変動しているという知見を得た。現在これらの転写因子のノックダウンがACA-28を介する細胞死に影響を与えるのかを検証しているところである。さらに、ACA-28が著効する癌腫としてERKが活性化している大腸がん細胞や乳がん細胞において有望な知見を得ている。さらに、ACA-28がどのようなメカニズムでERKを活性化するのかに関して有望な候補分子としてDUSP(Dual-specificity phosphatase)を同定している。現在各種DUSPのノックダウンを行いACA-28の効果を検証しているところである。また、PKC-related kinase （PKN)キナーゼデッドノックインマウスが白血球減少、脾腫などの表現型を示すことを報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
構造活性相関研究により、シード化合物であるACA-28のがん細胞増殖抑制効果、がん細胞選択的ERK依存的細胞死誘導活性を高めた複数の化合物の創製に成功した。ACA-28がERK活性化メラノーマ細胞に対して選択的に細胞死を誘導できることから他のERK活性化がんにも奏功するのではないかという仮説を他の癌腫で検証することに成功した。さらに、ERKの標的分子、標的シグナル伝達経路の理解についても新たな知見を得ることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
ACA-28標的分子の同定にむけて、標識化合物の合成に成功し、現在プルダウンの条件検討を行っているところである。また、ERK依存的細胞死において重要な役割を果たす分子の同定をリン酸化プロテオミクスの手法を用いて同定していく予定である。同時にACA-28依存的なプロテオミクス、トランスクリプトーム解析を行い、ACA-28の作用機構を解析する。
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