• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2019 Fiscal Year Annual Research Report

バイオセンサー分子としてのHMGB1の動態と多機能性解析

Research Project

Project/Area Number 19H03408
Research InstitutionOkayama University

Principal Investigator

西堀 正洋  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (50135943)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 和氣 秀徳  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 講師 (60570520)
勅使川原 匡  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 講師 (40403737)
阪口 政清  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (70379840)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
KeywordsHMGB1 / トランスロケーション / 血管内皮細胞 / サイトカイン類 / 抗HMGB1抗体
Outline of Annual Research Achievements

組織損傷関連分子群(Damage-associated molecular patterns; DAMPs)の代表である核内因子High mobility group box-1 (HMGB1) は、起炎性刺激によって細胞外へ放出される。一方、申請者はHMGB1が生理的活性物質によっても、血管内皮細胞から分泌されることを明らかにし、生理機能調節に関与するバイオセンサーとしての機能に注目するに至った。すでに、HMGB1の放出反応は抗HMGB1抗体の添加で殆ど完全に抑制されることを観察し、ポジティブフィードバックの存在を推定している。本研究では、血管内皮細胞をモデル細胞として用いることにより、HMGB1の分泌過程を解明し、一連のサイトカイン産生における増幅機能、内皮細胞ホメオステーシスにおける意義、細胞質内における新規機能の全体像を明らかにする。
平成31(令和元)年度は、トロンビン刺激あるいはヒスタミン刺激によって、培養ヒト血管内皮細胞(EA.hy926)の細胞核から細胞質を経由して細胞外へHMGB1が分泌されることを明らかにした。ヒスタミン刺激によるHMGB1の分泌は、ヒスタミンの濃度依存的に生じ、ヒスタミン添加後時間依存的に進行した。4種類のヒスタミン受容体アンタゴニストの内、H1-選択的なアンタゴニストであるd-クロルフェニラミンのみがヒスタミン刺激によるHMGB1分泌を抑制し、またH1-受容体アゴニストの2-ピリジルエチルアミンがヒスタミンの作用を模倣したことから、HMGB1トランスロケーションに関与する受容体はH1-受容体であると結論された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

HMGB1トランスロケーションに関与する受容体としてヒスタミンH1-受容体を同定した。

Strategy for Future Research Activity

1.HMGB1トランスロケーションを制御する受容体系ならびにシグナルトランスダクションの同定: 研究代表者の西堀らは、LPSとTNF-αによるHMGB1トランスロケーションを強力に抑制する物質として、血漿タンパクHistidine-rich glycoprotein (HRG) を見出している。この制御系の実態を明らかにするため、血管内皮細胞のHRG とのインキュベーションによって生じる細胞内タンパクリン酸化の変化を網羅的に解析する。制御系についての情報が得られた後は、シグナル伝達特異的阻害薬を用いて、データの整合性を検証する。
2.ヒスタミンによる血管透過性亢進作用並びにアナフィラキシー性血管反応における細胞外放出HMGB1の関与: ボイデンチェンバーを用いて、血管内皮細胞分泌性のHMGB1が血管透過性亢進に関与するかどうかを予備実験で検討した。特異的抗HMGB1抗体の添加は、血管透過性亢進を抑制したことから、細胞外に分泌されたHMGB1が血管透過性亢進にも関与する可能性が強く示唆された。そこで、まず肥満細胞を活性化し、顆粒(ヒスタミン)分泌を惹起できるCompound48/80のラットあるいはマウスへの投与を試み、抗HMGB1抗体の前処理効果を評価する。次いで、in vivo 条件下にヒスタミンと抗原-IgE依存性に誘発された低血圧ならびに血管透過性亢進の抗HMGB1抗体前処理効果を検討し、情報を得る。抗体効果が陽性に出れば、アナフィラキシーショックの治療に、抗HMGB1抗体が適応できる可能性がある。
その他、以下の項目について研究を実施する。
3.細胞外分泌されたHMGB1の分子修飾についての検討
4.核移行シグナルを欠いたHMGB1 を用いた細胞質移行のメカニズム解析

  • Research Products

    (29 results)

All 2020 2019 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results) Presentation (22 results) (of which Int'l Joint Research: 10 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Brown Univ(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Brown Univ
  • [Int'l Joint Research] 浙江大学(中国)

    • Country Name
      CHINA
    • Counterpart Institution
      浙江大学
  • [Journal Article] Spinal high-mobility group box-1 induces long-lasting mechanical hypersensitivity through the toll-like receptor 4 and upregulation of interleukin-1β in activated astrocytes.2019

    • Author(s)
      Morioka N, Miyauchi K, Miyashita K, Kochi T, Zhang FF, Nakamura Y, Liu K, Wake H, Hisaoka-Nakashima K, Nishibori M, Nakata Y.
    • Journal Title

      J Neurochem

      Volume: 150 Pages: 738-58

    • DOI

      10.1111/jnc.14812

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The Role of High Mobility Group Box-1 in Epileptogenesis.2019

    • Author(s)
      Fu L, Nishibori M.
    • Journal Title

      Acta Med Okayama

      Volume: 73 Pages: 383-6

    • DOI

      10.18926/AMO/57367

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Role of non-macrophage cell-derived HMGB1 in oxaliplatin-induced peripheral neuropathy and its prevention by the thrombin/thrombomodulin system in rodents: negative impact of anticoagulants.2019

    • Author(s)
      Tsubota M, Fukuda R, Hayashi Y, Miyazaki T, Ueda S, Yamashita R, Koike N, Sekiguchi F, Wake H, Wakatsuki S, Ujiie Y, Araki T, Nishibori M, Kawabata A.
    • Journal Title

      J Neuroinflammation

      Volume: 16 Pages: 199

    • DOI

      10.1186/s12974-019-1581-6

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] HMGB1 is a therapeutic target and biomarker in diazepam-refractory status epilepticus with wide time window.2019

    • Author(s)
      Zhao J, Zheng Y, Liu K, Chen J, Lai N, Fei F, Shi J, Xu C, Wang S, Nishibori M, Wang Y, Chen Z.
    • Journal Title

      Neurotherapeutics

      Volume: in press Pages: -

    • DOI

      10.1007/s13311-019-00815-3

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Histamine induced high mobility group box 1 release from vascular endothelial cells.2020

    • Author(s)
      Gao S, Wake H, Liu K, Wang D, Teshigawara K, Nishibori M.
    • Organizer
      第22回日本ヒスタミン学会
  • [Presentation] 眼窩下神経慢性絞扼モデルマウスに対する神経傷害部位へのHMGB1中和抗体投与は三叉神経領域における疼痛様行動を抑制する2020

    • Author(s)
      河内貴弘、中村庸輝、中島一恵、劉克約、和氣秀徳、西堀正洋、入舩正浩、森岡徳光
    • Organizer
      第93回日本薬理学会年会
  • [Presentation] エストロゲン欠乏によるパクリタキセル誘発性末梢神経障害の増悪:HMGB1の関与について2020

    • Author(s)
      貫戸綾乃、平本志於里、坪田真帆、宮本朋佳、小泉祐一、西堀正洋、川畑篤史
    • Organizer
      第93回日本薬理学会年会
  • [Presentation] ラットの脳内出血および硬膜下出血に対する抗HMGB1抗体の治療効果2020

    • Author(s)
      王登莉、劉克約、和氣秀徳、勅使川原匡、森秀治、西堀正洋
    • Organizer
      第93回日本薬理学会年会
  • [Presentation] Roles of innate immune signaling for repeated stress-induced behavioral changes.2019

    • Author(s)
      Nie X, Kitaoka S, Ayaka T, Ukeshima S, Nishibori M, Furuyashiki T.
    • Organizer
      Neuro-immune axis: reciprocal regulation in development, health, and disease.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Prior treatment with anti-HMGB1 antibody boosts human neural stem cell transplantation-mediated functional recovery after spinal cord injury.2019

    • Author(s)
      Uezono N, Nakashima K, Nishibori M, Taniguchi N.
    • Organizer
      9th International DAMPs and Alarmins Symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Therapeutic time window of anti-high mobility group box-1 antibody administration in mouse model of spinal cord injury.2019

    • Author(s)
      Nakajo M, Uezono N, Nakashima H, Wake H, Nishibori M, Nakashima K, Tanagushi N.
    • Organizer
      9th International DAMPs and Alarmins Symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Perineural treatment with anti-HMGB1 antibody alleviates trigeminal neuropathy in mouse with chronic constriction injury of distal infraorbital nerve.2019

    • Author(s)
      Kochi T, Nakamura Y, Hisaoka-Nakashima K, Liu K, Wake H, Nishibori M, Irifune M, Morioka N.
    • Organizer
      9th International DAMPs and Alarmins Symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Anti-HMGB1 mAb therapy for intracerebral and subdural hemorrhage in rats.2019

    • Author(s)
      Wang D, Liu K, Wake H, Teshigawara K, Mori S, Nishibori M.
    • Organizer
      9th International DAMPs and Alarmins Symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Histidine-rich glycoprotein inhibits high mobility group box 1-mediated pathway in vascular endothelial cells.2019

    • Author(s)
      Gao S, Wake H, Sakaguchi M, Wang D, Mori S, Liu K, Teshigawara K, Gao Y, Takahashi H, Nishibori M.
    • Organizer
      9th International DAMPs and Alarmins Symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Association with brain tissue/intracranial vessels and HMGB1 in rats fed a high-fat diet.2019

    • Author(s)
      Takahashi Y, Liu K, Yamaoka Y, Nishi K, Mura S, Kidani N, Hiramatsu M, Hishikawa T, Sugiu K, Nishibori M, Date I.
    • Organizer
      9th International DAMPs and Alarmins Symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Roles of innate immune molecules in repeated stress-induced neuronal and behavioral changes.2019

    • Author(s)
      Kitaoka S, Tomohiro A, Ukeshima S, Liu K, Wake H, Teshigawara K, Nishibori M, Furuyashiki T.
    • Organizer
      9th International DAMPs and Alarmins Symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The role of HMGB1 in oral inflammation and regeneration.2019

    • Author(s)
      Yamashiro K, Ideguchi H, Aoyagi H, Yoshihara-Hirata C, Kawamura M, Yamasaki M, Kyoshima-Suzuki R, Yao Z, Hirai A, Wake H, Nishibori M, Yamamoto T, Takashiba A.
    • Organizer
      9th International DAMPs and Alarmins Symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Roles and mechanisms of neuroinflammation in stress and depression.2019

    • Author(s)
      Furuyashiki T, Ukeshima S, Kitaoka S, Nie X, Liu K, Wake H, Teshigawara K, Nishibori M.
    • Organizer
      American College of Neuropsychopharmacology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] マウスにおけるbortezomib誘発性末梢神経障害の発症および維持におけるHMGB1の役割とその起源2019

    • Author(s)
      池田裕哉、宮崎貴也、坪田真帆、冨田詩織、関口富美子、西堀正洋、川畑篤史
    • Organizer
      第135回日本薬理学会近畿部会
  • [Presentation] マウスにおいて肝障害により放出されるHMGB1はボルテゾミブ誘発性末梢神経障害を増悪させる2019

    • Author(s)
      堂本莉紗、宮本朋佳、関口富美子、坪田真帆、小泉祐一、西堀正洋、川畑篤史
    • Organizer
      第135回日本薬理学会近畿部会
  • [Presentation] マウス反復社会挫折ストレスによる社会忌避行動の誘導におけるHMGB1の役割2019

    • Author(s)
      北岡志保、友廣彩夏、請島慎也、劉克約、和氣秀徳、勅使川原匡、西堀正洋、古屋敷智之
    • Organizer
      第135回日本薬理学会近畿部会
  • [Presentation] てんかん病態におけるHMGB1動態と末梢投与抗HMGB1抗体の治療効果2019

    • Author(s)
      西堀正洋
    • Organizer
      NEURO2019
  • [Presentation] High mobility group box-1 は三叉神経障害に起因する痛覚異常の発症に寄与する2019

    • Author(s)
      中村庸輝、河内貴弘、中島一恵、劉克約、和氣秀徳、西堀正洋、入船正浩、森岡徳光
    • Organizer
      生体機能と創薬シンポジウム2019
  • [Presentation] エストロゲンはパクリタキセル誘発性末梢神経障害に対して抑制的に作用する:マクロファージ由来HMGB1との関係について2019

    • Author(s)
      貫戸綾乃、平本志於里、宮本朋佳、坪田真帆、小泉祐一、西堀正洋、川畑篤史
    • Organizer
      生体機能と創薬シンポジウム2019
  • [Presentation] 脳障害の鍵分子としてのHMGB1:脳卒中、脳外傷からてんかんまで2019

    • Author(s)
      西堀正洋
    • Organizer
      第49回日本神経精神薬理学会
  • [Presentation] 卵巣摘出マウスにおけるパクリタキセル誘発性末梢神経障害の増悪:HMGB1の関与について2019

    • Author(s)
      平本志於里、貫戸綾乃、宮本朋佳、坪田真帆、小泉祐一、西堀正洋、川畑篤史
    • Organizer
      第136回日本薬理学会近畿部会
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 抗体薬物コンジュゲート及び抗体の薬物送達のための使用2019

    • Inventor(s)
      西堀正洋、森秀治、高尚澤、阪口政清、友野靖子
    • Industrial Property Rights Holder
      岡山大学、医療法人創和会
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2019-228542

URL: 

Published: 2021-01-27  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi