Identification of novel ER stress relieving drugs using a high-content microscope and application to therapeutic development

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H03409
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48030:Pharmacology-related
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: Sakai Norio 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (70263407)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 秀 和泉 広島大学, 医系科学研究科(医), 講師 (20253073) ; 古武 弥一郎 広島大学, 医系科学研究科(薬), 教授 (20335649) ; 田中 茂 広島大学, 医系科学研究科(医), 講師 (20512651) ; 河合 秀彦 広島大学, 医系科学研究科(薬), 准教授 (30379846) ; 杉田 誠 広島大学, 医系科学研究科(歯), 教授 (50235884) ; 原田 佳奈 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (90609744)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 小胞体ストレス / セロトニントランスポーター / 膜輸送 / 小胞体関連分解

Outline of Final Research Achievements

Endoplasmic reticulum stress (ER stress) is a cause of a variety of intractable diseases, including neurodegenerative diseases, but the identification of ER stress-relieving drugs and understanding of the pathology of ER stress-related diseases has not yet achieved. To address this issue, we focused on the serotonin transporter (SERT) and its C-terminal deletion mutant (SERTΔCT). The non-steroidal anti-inflammatory drug flurbiprofen promoted membrane transport of SERT via its chemical chaperone activity. Flurbiprofen also induced molecular chaperones under ER stress conditions caused by SERTΔCT. In addition, it has been revealed that the ubiquitin ligase HRD1 is involved in the ER-associated protein degradation of SERTΔCT.

Free Research Field

神経薬理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

小胞体ストレス（ERストレス）は、国民病であるアルツハイマー病、糖尿病、がんなど、様々な難治性疾患の病因に関与している。本研究では、セロトニントランスポーター(SERT）を材料として、ERストレスの緩和に関する分子機序を明らかにするとともに、臨床で使用されている非ステロイド系抗炎症薬のFlurbiprofenが、抗炎症とは異なる新たな機序によりERストレスを緩和し、ERストレス関連疾患の治療薬の候補となる可能性を示した。