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2021 Fiscal Year Annual Research Report

アグリソームによる神経病原性蛋白質の不活化機構

Research Project

Project/Area Number 19H03432
Research InstitutionNiigata University

Principal Investigator

藤井 雅寛  新潟大学, 医歯学系, 教授 (30183099)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 長谷川 成人  公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 分野長 (10251232)
柿田 明美  新潟大学, 脳研究所, 教授 (80281012)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
KeywordsALS / ストレス顆粒 / アグリソーム / USP10 / TDP-43
Outline of Annual Research Achievements

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、運動ニューロンの細胞死を特徴とする神経変性疾患です。TDP-43は、家族性ALSや弧発性ALSの原因遺伝子産物であり、TDP-43タンパク質の凝集体は運動ニューロンに対して毒性があり、ALSの発症に深く関与している。ストレス顆粒とアグリソームがTDP-43凝集体の形成に関与していることが示唆されている。ストレス顆粒やアグリソームは、様々なストレスによって誘導される細胞質内の凝集体である。細胞をプロテアソーム阻害剤で処理すると、TDP-43はストレス顆粒に局在し、さらにアグリソームに局在して、オートファジーにより分解される。今回、我々は、ユビキチン特異的プロテアーゼ10(USP10)がALSの病態に関与していることを明らかにした。我々は、USP10タンパク質がTDP-43に結合することで、TDP-43がストレス顆粒からアグリソームへ移動すること、USP10と結合できないTDP-43の変異体が細胞質で異常な凝集体を形成することを見出した。また、TDP-43は、そのRNA結合活性が減少すると、USP10に結合できなくなることも示された。さらに、TDP-43はアセチル化されるとRNA結合活性が低下し、USP10に結合できなくなることが示された。一方、弧発性ALS患者の神経細胞で形成されたTDP-43の凝集体は、USP10を含んでいなかった。さらに、弧発性ALSのTDP-43がアセチル化されていることが報告されている。これらのことから、ALS患者のTDP-43は、アセチル化され、USP10と結合でず、USP10を含まない凝集体を形成していることが示唆された。この研究により、アセチル化され、USP10と結合できないTDP-43が異常な凝集体を形成し、神経細胞に対して毒性を発揮して弧発性ALSを引き起こしていることが示唆された。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (6 results)

All 2022 2021

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] USP10 Inhibits Aberrant Cytoplasmic Aggregation of TDP-43 by Promoting Stress Granule Clearance.2022

    • Author(s)
      Takahashi M, Kitaura H, Kakita A, Kakihana T, Katsuragi Y, Onodera O, Iwakura Y, Nawa H, Komatsu M, Fujii M.
    • Journal Title

      Mol Cell Biol

      Volume: 42(3) Pages: e0039321

    • DOI

      10.1128/MCB.00393-21

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] USP10 inhibits the dopamine-induced reactive oxygen species-dependent apoptosis of neuronal cells by stimulating the antioxidant Nrf2 activity.2022

    • Author(s)
      Sango J, Kakihana T, Takahashi M, Katsuragi Y, Anisimov S, Komatsu M, Fujii M.
    • Journal Title

      J Biol Chem.

      Volume: 298(1) Pages: 101448

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2021.101448

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The optineurin/TIA1 pathway inhibits aberrant stress granule formation and reduces ubiquitinated TDP-43.2021

    • Author(s)
      Kakihana T, Takahashi M, Katsuragi Y, Yamashita SI, Sango J, Kanki T, Onodera O, Fujii M.
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 24(7) Pages: 102733

    • DOI

      10.1016/j.isci.2021.102733

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Pathogenic mechanisms in viral and non-viral neurodegenerative diseases2022

    • Author(s)
      藤井雅寛
    • Organizer
      第12回 新潟大学脳研究所共同研究拠点国際シンポジウム
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] USP10はドーパミンが誘導する活性酸素依存性の神経細胞死をNrf2の活性化によって抑制する,2021

    • Author(s)
      山後淳也, 垣花太一, 葛城美徳, 高橋雅彦, アニシモフセルゲイ, 小松雅明, 藤井雅寛,
    • Organizer
      第43回神経組織培養研究会
  • [Presentation] USP10はドーパミンが誘導する活性酸素依存性の神経細胞死をNrf2の活性化によって抑制する。2021

    • Author(s)
      山後淳也, 垣花太一, 葛城美徳, 高橋雅彦, アニシモフセルゲイ, 藤井雅寛,
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会

URL: 

Published: 2022-12-28  

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