Regulatory mechanism of cancer stem cell property using gastrointestinal cancer organoids and its clinical implication

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H03443
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 安井 弥 広島大学, 医系科学研究科(医), 名誉教授 (40191118)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 消化管癌 / 癌幹細胞 / オルガノイド / 抗癌剤耐性 / KHDRBS3 / MYOF

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、消化管癌の薬剤耐性の克服・癌幹細胞の制圧を目的とし、以下のとおり研究を実施した。
１）薬剤耐性癌幹細胞オルガノイドの網羅的遺伝子発現解析における特異的遺伝子の同定と機能解析：5-U耐性胃癌において薬剤耐性・腫瘍形成能・転移能に関与するKHDRBS3について、大腸癌を用いて検討した。KHDRBS3はKRAS変異細胞株及びオルガノイドにおいて発現が亢進していた。KHDRBS3はCD44vの発現を惹起して5-FU耐性に関与し、免疫不全マウスモデルにおいてはWNT標的遺伝子のAXIN2、MYC、LGR5を介して腫瘍形成能と転移能を制御することが示された。L-OHP（オキサリプラチン）耐性胃癌オルガノイドについての解析では、（myoferin）に注目して解析を進めた。MYOFはL-OHP耐性細胞株のみで発現が亢進しており、MYOFのノックダウン及び阻害剤WJ460処理により、L-OHP耐性、細胞浸潤、細胞運動、腫瘍形成能が有意に抑制された。さらに、同じ処理によりスフェロイド及びオルガノイド形成能が有意に抑制され、薬剤耐性と共に癌幹細胞性を制御するものと考えられた。L-OHP耐性胃癌オルガノイドで発現亢進しているPeptidase Inhibitor 3についても検討を開始した。
２）同定した薬剤耐性癌幹細胞特異的分子・遺伝子異常の診断マーカーとしての有用性：免疫染色による臨床検体を用いた解析で、KHDRBS3陽性は大腸癌における独立した予後不良因子であることが示された。さらに、5-FU無治療例ではKHDRBS3の発現は予後に影響を及ぼさず、5-FU治療例のみで予後不良因子であることが分かった。一方、MYOF陽性は、胃癌の深達度、リンパ節転移、リンパ管内侵襲及び不良な予後と相関し、多変量解析において独立した予後因子となった。特に術後プラチナ製剤治療例において顕著であった。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Transcriptomic Analysis of Annexin A10 and Chemosensitivity in Gastric Adenocarcinoma Cells (2022)
  • Author(s): Ishikawa A, Kuraoka K, Zaitsu J, Saito A, Kuwai T, Tazawa H, Suzuki T, Tashiro H, Taniyama K, Yasui W
  • Journal Title: Anticancer Res Volume: 42 Pages: 1707-1717
  • DOI: 10.21873/anticanres
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Establishment of oxaliplatin-resistant gastric cancer organoids: importance of myoferlin in the acquisition of oxaliplatin resistance (2021)
  • Author(s): Harada K, Sakamoto N, Ukai S, Yamamoto Y, Pham QT, Taniyama D, Honma R, Maruyama R, Takashima T, Ota H, Takemoto Y, Tanabe K, Ohdan H, Yasui W
  • Journal Title: Gastric Cancer Volume: 24 Pages: 1264-1277
  • DOI: 10.1007/s10120-021-01206-4.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] KIFC1 regulates ZWINT to promote tumor progression and spheroid formation in colorectal cancer (2021)
  • Author(s): Akabane S, Oue N, Sekino Y, Asai R, Thang PQ, Taniyama D, Sentani K, Yukawa M, Toda T, Kimura KI, Egi H, Shimizu W, Ohdan H, Yasui W
  • Journal Title: Pathol Int Volume: 71 Pages: 441-452
  • DOI: 10.1111/pin.13098.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tumor budding as a predictive marker for 5-fluorouracil response in adjuvant-treated stage III colorectal cancer (2021)
  • Author(s): Akabane S, Shimizu W, Takakura Y, Kochi M, Taguchi K, Nakashima I, Sato K, Hattori M, Egi H, Sentani K, Yasui W, Ohdan H
  • Journal Title: Int J Clin Oncol Volume: 26 Pages: 1285-1292
  • DOI: 10.1007/s10147-021-01917-9.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Investigation on the role of MYOF in oxaliplatin-resistant gastric cancer organoids (2022)
  • Author(s): Kenji Harada, Naoya Sakamoto, Shoichi Ukai, Quoc Thang Pham, Daiki Taniyama, Ririno Honma, Ryota Maruyama, Tsuyoshi Takashima, Kazuaki Tanabe, Hideki Ohdan, Wataru Yasui
  • Organizer: 第94回 日本胃癌学会総会
• [Presentation] Key role of myoferin in oxaliplatin-resistant gastric cancer organoids (2021)
  • Author(s): Kenji Harada, Naoya Sakamoto, Shoichi Ukai, Quoc Thang Pham, Daiki Taniyama, Ririno Honma, Ryota Maruyama, Tsuyoshi Takashima, Kazuaki Tanabe, Hideki Ohdan, Wataru Yasui
  • Organizer: 第80回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] Annexin 10 expression is associated with poor prognosis in small bowel adenocarcinoma (2021)
  • Author(s): Akira Ishikawa, Kazuya Kuraoka, Zaitsu Junichi, Akihisa Saito, Toshio Kurai, Yosuke Shimizu, Takeshi Sudo, Hirotaka Tashiro, Kiyomi Taniyama, Wataru Yasui
  • Organizer: 第80回 日本癌学会学術総会