2019 Fiscal Year Annual Research Report
Multi-omics analysis of the mechanisms of tumorigenesis and acquired treatment resistance in rare cancer, sarcoma
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19H03444
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
小田 義直 九州大学, 医学研究院, 教授 (70291515)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 裕一 九州大学, 医学研究院, 講師 (00597643)
孝橋 賢一 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10529879)
山元 英崇 九州大学, 大学病院, 准教授 (30404073)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 骨軟部腫瘍 / 次世代シーケンサー / エピジェネティクス / ヒストン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
初年度（2019年度）は骨軟部腫瘍におけるエピジェネティクスの異常を同定するにあたり解析の基礎となる塩基配列の情報を得るため、対象なる骨軟部腫瘍に対して次世代シークエンサー（NGS）を利用した遺伝子解析を行う方針とした。対象として、現時点で腫瘍特異的融合遺伝子の同定に至っていない腫瘍として、未分化多形肉腫、粘液線維肉腫、悪性末梢神経鞘腫の腫瘍を対象とした。NGSによる遺伝子解析には、該当する腫瘍の凍結標本およびパラフィン包埋標本を使用し、本研究にはIon Torrent PGMを用いてNGS解析を行った。現時点では未分化多型肉腫の凍結標本10標本を用いてNGS解析を施行を行っており、うち3例の解析が終了している。該当症例に共通する遺伝子異常として、既知のp53変異に加え、PMS2遺伝子のミスセンス変異が検出された。これらは免疫染色を利用して組織学的にも確認を行う方針である。
また、エピジェネティクスを構成するタンパクの一つであるヒストンH3のバリアント異常を検出するため、症例の選定を目的としてH3G34W免疫染色およびH3K27me3免疫染色を施行した。対象疾患として、骨巨細胞腫や悪性末梢神経鞘腫を用いた。免疫染色には骨巨細胞腫および悪性末梢神経鞘腫のホルマリン固定パラフィン包埋標本を用いた。これらの免疫染色により、それぞれ51例中47例およびの132例中45症例にH3G34W染色陽性およびH3K27me3発現欠失が検出され、既知のヒストン異常を有する症例を検出することができた。これらの遺伝子をターゲットリシーケンスし、変異の有無を解析し、それらのパターンと予後などの臨床経過について解析する方針である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
初年度（2019年度）に予定した骨軟部腫瘍のNGS解析は当予定されたの対象腫瘍の範囲通りに展開されており、収集されているデータも概ね予定通りの状態である。具体的には、未分化多形肉腫50例、粘液線維肉腫100例、悪性末梢神経鞘腫100例、骨巨細胞腫50例のホルマリン固定パラフィン包埋標本あるいは利用可能な場合は凍結標本を対象としてNGS解析を進行中の状態である。
また、副次的に収集された臨床及び組織学的情報を利用し、粘液線維肉腫の論文発表を行っており（Yoshimoto et al. Am J Surg Pathol. 2020）、未分化多型肉腫および骨肉腫の論文も同様に執筆し投稿中の状態である。これらの緻密に収集された情報をNGS解析で得られた情報とともに解析し、より実医療のニーズに即した統計学的情報を取得する方針である。
今後は、昨年度より継続しているNGS解析を進行するとともに、NGS解析により塩基配列情報を取得済みの症例に関してはバイサルファイトシーケンス法を用いたメチル化解析を行い、塩基配列の異常に加え、メチル化の情報を取得し、すでに準備された臨床及び組織学的情報とともに解析する方針であり、それらの診断学的意義あるいは治療ターゲットとしての意義を明らかにすることを目指す。
上記の内容を踏まえ、研究の進捗はおおむね順調と考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在、対象として、展開されている腫瘍は、遺伝子転座を有しない腫瘍として代表的な未分化多形肉腫、粘液線維肉腫、悪性末梢神経鞘腫、骨巨細胞腫であり、その他の遺伝子転座を有しない肉腫に関しても、新たにこれに加えて解析を行っていく方針である。特に軟骨肉腫および骨肉腫に関してはデータベースより該当症例を抽している状態である。該当する腫瘍に関して、NGSにより遺伝子変異の有無を確認し分類を進めるとともに、遺伝子変異により分類に至らない集団を同定していく。
当教室では骨軟部腫瘍のデータは整理されており、遺伝子ないしエピジェネティクスのデータを取得次第利用可能な状態であるため、本研究の対象として該当する腫瘍を速やかに抽出し、臨床的あるいは病理組織学的な知見から解析を行うことが可能である。治療に直結するような意義を有する遺伝子異常ないしエピジェネティクス異常を発見することが目標の一つであるため、より多くの腫瘍を対象とすることが重要と考える。
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[Journal Article] High-grade transformation of low-grade endometrial stromal sarcomas lacking YWHAE and BCOR genetic abnormalities.2020
Author(s)
Zou Y, Turashvili G, Soslow RA, Park KJ, Croce S, McCluggage WG, Stewart CJR, Oda Y, Oliva E, Young RH, Da Cruz Paula A, Dessources K, Ashley CW, Hensley ML, Yip S, Weigelt B, Benayed R, Antonescu CR, Lee CH, Chiang S.
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Journal Title
Mod Pathol.
Volume: 33
Pages: 1861-1870
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Retroperitoneal Myxofibrosarcoma: A Controversial Entity.2020
Author(s)
Yoshimoto M, Yamada Y, Ishihara S, Kohashi K, Toda Y, Ito Y, Susuki Y, Kinoshita I, Yamamoto H, Nakashima Y, Oda Y.
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Journal Title
Pathol Res Pract
Volume: なし
Pages: 152969
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Survival and Ocular Preservation in a Long-Term Cohort of Japanese Patients With Retinoblastoma.2020
Author(s)
Ueda T , Koga Y , Yoshikawa H, Tanabe M, Yamana K, Oba Y, Nakashima K, Ono H, Ichimura T, Hasegawa S, Kato W, Kobayashi T, Nakayama H,Sakai Y, Yoshitake T, Ohga S, Oda Y, Suzuki S, Sonoda K, Ohga S.
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Journal Title
BMC Pediatr
Volume: 20
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Activation of TLR4 Signaling Inhibits Progression of Osteosarcoma by Stimulating CD8-positive Cytotoxic Lymphocytes.2020
Author(s)
Yahiro K, Matsumoto Y, Yamada H, Endo M, Setsu N, Fujiwara T, Nakagawa M, Kimura M, Shimada E, Okada S, Oda Y, Nakashima Y.
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Journal Title
Cancer Immunol Immunother
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinicopathological review of solitary fibrous tumors: dedifferentiation is a major cause of patient death.2019
Author(s)
Yamada Y, Kohashi K, Kinoshita I, Yamamoto H, Iwasaki T, Yoshimoto M, Ishihara S, Toda Y, Itou Y, Koga Y, Hashisako M, Nozaki Y, Kiyozawa D, Kitahara D, Inoue T, Mukai M, Honda Y, Toyokawa G, Tsuchihashi K, Matsushita Y, Fushimi F, Taguchi K, Tamiya S, Oshiro Y, Furue M, Nakashima Y, Suzuki S, Iwaki T, Oda Y.
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Journal Title
Virchows Arch
Volume: 475
Pages: 467-477
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Navigation surgery using indocyanine green fluorescent imaging for hepatoblastoma patients.2019
Author(s)
Souzaki R, Kawakubo N, Matsuura T, Yoshimaru K, Koga Y, Takemoto J, Shibui Y, Kohashi K, Hayashida M, Oda Y, Ohga S, Taguchi T.
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Journal Title
Pediatr Surg Int
Volume: 35
Pages: 551-557
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A newborn case of jejunal ALK-negative inflammatory myofibroblastic tumor with ETV6-NTRK3 fusion.2019
Author(s)
Masuda Y, Tsukamoto Y, Zenitani M, Oda Y, Kinoshita I, Kohashi K, Takemoto J, Hirota S, Shibata A, Koda T, Takeshima Y.
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Journal Title
Pediatr Blood Cancer
Volume: 10
Pages: 27902
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Vocal cord inflammatory myofibroblastic tumor with mucoid deposits harboring TIMP3-ALK fusion: A potential diagnostic pitfall.2019
Author(s)
Yorita K, Togashi Y, Nakagawa H, Miyazaki K, Sakata S, Baba S, Takeuchi K, Hayashi Y, Murakami I, Kuroda N, Oda Y, Kohashi K, Yamada Y, Kiyozawa D, Michal M, Michal M.
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Journal Title
Pathol Int.
Volume: 69
Pages: 366-371
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Solitary fibrous tumor in the liver: case report and literature review.2019
Author(s)
Yugawa K, Yoshizumi T, Mano Y, Kurihara T, Yoshiya S, Takeishi K, Itoh S, Harada N, Ikegami T, Soejima Y, Kohashi K, Oda Y, Mori M.
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Journal Title
Surg Case Rep.
Volume: 5
Pages: 68
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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