2020 Fiscal Year Annual Research Report
Tumor microenvironment for metastasis and drug resistance proved by advanced macrocyclic peptide technology
| Project/Area Number |
19H03499
|
|---|
| Research Institution | Kanazawa University |
|---|
Principal Investigator |
松本 邦夫 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90201780)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | 細胞増殖因子 / 転移 / がん微小環境 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
HGFによるMET受容体の活性化はがん転移の促進、がんの薬剤耐性能の獲得に関与する。HGFは主にMET活性化能のない前駆体single-chain HGF（scHGF）として存在し、HGF-activatorやmatriptaseといったプロテアーゼによるプロセッシングによってMET受容体活性化能をもつtwo-chain HGF（tcHGF）に変換される。したがって、がん微小環境におけるtcHGFの生成はがん転移形成や薬剤耐性獲得のカギとなり、tcHGFの特異的な検出や阻害はがんの診断・治療につながると考えられるが、tcHGFの特異的検出に有用な分子ツールは取得されていなかった。私たちはRaPID（Random Peptide Integrative Discovery）システムを用いて、HGFを阻害する特殊環状ペプチドHGF-inhibitory Peptide-8（HiP-8）を取得した（Sakai et al., Nature Chemical Biol, 2019）。HiP-8はtcHGFに特異的に高親和性結合するとともに、tcHGFのMET受容体への結合、すなわちtcHGFによるMET受容体活性化を阻害する。また、HiP-8はtcHGFならびに活性化METの検出に優れた分子ツールになることを見出している。HiP-8はがん転移ニッチの形成やがんの薬剤耐性をもたらすがん微小環境形成のメカニズム解析に有用であるとともに、がん転移や薬剤耐性阻止のための診断・治療につながることが期待される。今年度、がん転移ニッチ形成におけるHGF活性化とMET受容体活性化、MET受容体活性化によるがん転移ニッチ形成のメカニズムと役割を明らかにした。とりわけ、悪性黒色腫細胞ならびに肺がん細胞の転移系を用いて、scHGFの発現誘導機構、scHGFからtcHGFへの変換を担う細胞、がん細胞由来因子によるtcHGF生成の促進機構、tcHGFによるMET活性化を介した転移ニッチ形成機構について、詳しいメカニズムを明らかにした。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究スタッフが確保されたとともに、本研究を進めるための設備・消耗品等の費用が本研究課題によってカバーされ、本研究を予定通り進めることができた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
本研究により、がん転移ニッチ形成におけるHGF活性化とMET受容体活性化、MET受容体活性化によるがん転移ニッチ形成のメカニズムと役割を明らかにした。次年度においては、本年度に報告したLasso-Graftタンパク質工学手法をとり入れた分子プローブの創成も進め、がん微小環境、がん転移ニッチにおけるHGF-MET系活性化の高感度特異検出や制御について研究を進めるとともに、これまでの成果を論文として報告する。
|
-
[Journal Article] Lasso-grafting of macrocyclic peptide pharmacophores yields multi-functional proteins.2021
Author(s)
Mihara E, Watanabe S, Bashiruddin NK, Nakamura N, Matoba K, Yumi Sano, Maini R, Yin Y, Sakai K, Arimori T, Matsumoto K, Suga H, Takagi J.
-
Journal Title
Nature Commun
Volume: 12
Pages: 1543
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
[Journal Article] Transient IGF-1R inhibition combined with osimertinib eradicates AXL-low expressing EGFR mutated lung cancer.2020
Author(s)
Wang R, Yamada T, Kita K, Taniguchi H, Arai S, Fukuda K, Terashima M, Ishimura A, Nishiyama A, Tanimoto A, Takeuchi S, Ohtsubo K, Yamashita K, Yamano T, Yoshimura A, Takayama K, Kaira K, Taniguchi Y, Atagi S, Uehara H, Hanayama R, Matsumoto I, Han X, Matsumoto K, Wang W, Suzuki T, Yano S.
-
Journal Title
Nature Communications
Volume: 11
Pages: 4607
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
-
-
