2021 Fiscal Year Annual Research Report
Tumor microenvironment for metastasis and drug resistance proved by advanced macrocyclic peptide technology
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19H03499
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
松本 邦夫 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90201780)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 環状ペプチド / がん微小環境 / 細胞増殖因子 / 増殖因子受容体 / HGF / MET |
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| Outline of Annual Research Achievements |
HGF（肝細胞増殖因子）とその受容体METを介したシグナルの活性化はがんの悪性進展、とりわけがん転移性の獲得・亢進や分子標的薬に対する薬剤耐性に深く関与することが多数報告されてきた。ただし、HGFはMET受容体を活性化できない不活性前駆体HGFとして細胞外に分泌され、セリンプロテアーゼ（HGF-activatorやmatriptaseなど）によってプロセッシングされ、MET活性化能をもつ活性型HGFに変換される。活性型HGFへの局所的変換はMET活性化のカギとなるプロセスであり、活性型HGFの特異的検出や阻害はがんの診断・治療につながる。RaPIDシステムによってHGFに結合する特殊環状ペプチドHiP-8（HGF-inhibitory Peptide-8）を取得した。HiP-8は前駆体HGFには結合することなく、活性型HGFに選択的に結合し、HGFのMET結合能を阻害した。HiP-8は12個のアミノ酸からなり、抗体に匹敵する極めて高い親和性（Kd = 0.4 nM）と特異性で活性型HGFに結合する。環状ペプチドの優位性の一つは容易な化学修飾である。標識HiP-8をプローブとするPETイメージングにおいて、HiP-8は活性型HGFレベル、これによるMET活性化レベルの高い腫瘍に集積し、PET診断用分子として優れた性能を示した。一方、がん転移におけるHGF-MET系の意義を明らかにすべく、悪性黒色腫肺転移モデルを用いて、がん転移に先立つ活性型HGFへの変換、MET活性化を介したがん微小環境形成のメカニズムを明らかにするとともに、HiP-8投与による肺転移抑制を明らかにした（論文準備中）。高い標的特異性や組織集積性をもつ環状ペプチド分子技術はがんの基礎研究・診断・治療に飛躍的進展をもたらすことが期待される。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] N-glycosylation regulates MET processing and signaling.2022
Author(s)
Saitou A, Hasegawa Y, Fujitani N, Ariki S, Uehara Y, Hashimoto U, Saito A, Kuronuma K, Matsumoto K, Chiba H, Takahashi M.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 113
Pages: 1292-1304
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Lasso-grafting of macrocyclic peptide pharmacophores yields multi-functional proteins.2021
Author(s)
Mihara E, Watanabe S, Bashiruddin NK, Nakamura N, Matoba K, Yumi Sano, Maini R, Yin Y, Sakai K, Arimori T, Matsumoto K, Suga H, Takagi J.
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Journal Title
Nature Commun
Volume: 12
Pages: 1543
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Macrocyclic peptide-conjugated tip for fast and selective molecular recognition imaging by high-speed atomic force microscopy.2021
Author(s)
Puppulin L, Kanayama D, Terasaka N, Sakai K, Kodera N, Umeda K, Sumino A, Marchesi A, Weilin W, Tanaka H, Fukuma T, Suga H, Matsumoto K, Shibata M.
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Journal Title
ACS Appl Material Interfaces
Volume: 13
Pages: 54817-54829
DOI
Peer Reviewed
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