2021 Fiscal Year Annual Research Report
Optimization of cancer therapeutic strategies that target tankyrase-specific PARylation
| Project/Area Number |
19H03523
|
|---|
| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
|---|
Principal Investigator |
清宮 啓之 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 分子生物治療研究部, 部長 (50280623)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | タンキラーゼ / ポリ(ADP-リボシル)化 / がん / 分子標的治療 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
（1）大腸がんにおける薬効予測バイオマーカーの探索
患者由来大腸がん細胞（patient-derived cells: PDC）を用いた検討を拡充することで、20アミノ酸リピートを完全に欠失した短鎖型APC遺伝子変異を有するPDCsはいずれも、RK-582やG007-LKなどのタンキラーゼ阻害剤に対して高い感受性もしくは中程度の感受性を示すことが明らかとなった。一方、20アミノ酸リピートを部分的に保持した長鎖型APC遺伝子変異は、タンキラーゼ阻害剤に対するPDCsの感受性・耐性と相関を示さなかった。しかし、活性化型β-カテニンタンパク質の発現量が多いPDCsほど、タンキラーゼ阻害剤に対する感受性が高い傾向が認められた。PDCsにタンキラーゼ阻害剤を処理した際のトランスクリプトーム解析データを取得し、小分子干渉RNAを用いて機能検証を行った結果、β-カテニンシグナルの遮断のみならず、細胞周期抑制因子の発現誘導がタンキラーゼ阻害剤の細胞増殖抑制効果に寄与することが明らかとなった。
（2）大腸がん幹細胞のターゲティング手法としての妥当性およびin vivo併用療法によるproof-of-conceptの検証
前年度までに提唱してきた、大腸がん幹細胞のターゲティング療法薬としてのタンキラーゼ阻害剤のproof-of-concept（薬効の論理的裏付け）について検討した。その結果、ヒト大腸がん細胞のマウスゼノグラフトモデルにおいて、RK-582および細胞傷害性抗がん剤イリノテカンの併用は相加的制がん効果を発揮することを見出した。このときの腫瘍および血液を採材し、RK-582の薬力学的バイオマーカーの変動（アキシン2の蓄積およびβ-カテニンの分解）ならびにRK-582およびイリノテカンの薬物動態を調べたところ、いずれも併用によって顕著な影響を受けないことを確認した。
|
| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
|
