• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2021 Fiscal Year Annual Research Report

Development of a new therapeutic modality using YAP1/TAZ inhibitors against malignant mesothelioma

Research Project

Project/Area Number 19H03527
Research InstitutionAichi Cancer Center Research Institute

Principal Investigator

関戸 好孝  愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学分野, 副所長兼分野長 (00311712)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 佐藤 龍洋  愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学分野, 主任研究員 (70547893)
向井 智美  愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学分野, 研究員 (10706146)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords悪性中皮腫 / 細胞株 / 分子標的薬 / シグナル伝達系 / 遺伝子変異 / 細胞増殖
Outline of Annual Research Achievements

本年度は、YAP1/TAZとTEADの結合を阻害する新規TEAD阻害剤(YAP1/TAZ阻害剤)K-975に関する研究を推進した。前年度までに悪性中皮腫細胞株パネルでK-975に対する高感受性群から低感受性群までを明らかにしたが、今年度はK-975に高感受性を示す細胞株4株と低感受性を示す3株、不死化中皮細胞株1株を選択し、その他のYAP1/TAZ阻害剤(Verteporfin、Super-TDU、Peptide17)との薬剤感受性について比較検討した。その結果、K-975はVerteporfinよりも薬剤選択性が高く、Super-TDUやPeptide17よりもより低濃度で腫瘍抑制効果を示すという利点が明らかとなった。
さらに、昨年度樹立に成功したK-975に対する2次耐性を獲得した悪性中皮腫細胞株(2株)のRNAシークエンスを行い、元の感受性株との遺伝子発現の比較検討を行った。その結果、獲得耐性株ではMAPKシグナル伝達系の活性化が認められた。その結果をもとにK-975とMAPK阻害剤の併用投与を行ったところ高度な細胞増殖抑制効果が得られた。
一方、K-975はYAP1/TAZ転写共役因子がTEAD転写因子(TEAD1~4まで4種存在)への結合を阻害するが、4種のTEAD蛋白毎の結合能、YAP1/TAZの結合抑制阻害効果、引いては細胞増殖抑制効果に違いが生じることが予想された。この点を明らかにするために、4つのTEAD分子にFLAG-エピトープをつけたコンストラクトを作成しK-975の添加前後によるTEADの結合蛋白の変化を検討した。その結果、K-975投与によって結合が乖離する蛋白、逆に結合が強化される蛋白が明らかになった。共通して結合が変化する蛋白の中には、オートファジーに関与する蛋白も同定され、K-975の作用にオートファジーの変化が関与する可能性が示唆された。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (15 results)

All 2021

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 3 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Lysosomal nitric oxide determines transition from autophagy to ferroptosis after exposure to plasma-activated Ringer's lactate2021

    • Author(s)
      Jiang Li、Zheng Hao、Lyu Qinying、Hayashi Shotaro、Sato Kotaro、Sekido Yoshitaka、Nakamura Kae、Tanaka Hiromasa、Ishikawa Kenji、Kajiyama Hiroaki、Mizuno Masaaki、Hori Masaru、Toyokuni Shinya
    • Journal Title

      Redox Biology

      Volume: 43 Pages: 101989~101989

    • DOI

      10.1016/j.redox.2021.101989

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Enhanced anti-tumor efficacy of IL-7/CCL19-producing human CAR-T cells in orthotopic and patient-derived xenograft tumor models2021

    • Author(s)
      Goto Shunsuke、Sakoda Yukimi、Adachi Keishi、Sekido Yoshitaka、Yano Seiji、Eto Masatoshi、Tamada Koji
    • Journal Title

      Cancer Immunology, Immunotherapy

      Volume: 70 Pages: 2503~2515

    • DOI

      10.1007/s00262-021-02853-3

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Oxytocin receptor is a promising therapeutic target of malignant mesothelioma2021

    • Author(s)
      Kodama Yuta、Tanaka Ichidai、Sato Tatsuhiro、Hori Kazumi、Gen Soei、Morise Masahiro、Matsubara Daisuke、Sato Mitsuo、Sekido Yoshitaka、Hashimoto Naozumi
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 112 Pages: 3520~3532

    • DOI

      10.1111/cas.15025

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Three newly established immortalized mesothelial cell lines exhibit morphological phenotypes corresponding to malignant mesothelioma epithelioid, intermediate, and sarcomatoid types, respectively2021

    • Author(s)
      Sato Tatsuhiro、Nakanishi Hayao、Akao Ken、Okuda Maho、Mukai Satomi、Kiyono Tohru、Sekido Yoshitaka
    • Journal Title

      Cancer Cell International

      Volume: 21 Pages: 546

    • DOI

      10.1186/s12935-021-02248-5

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A Novel Therapeutic Strategy Targeting the Mesenchymal Phenotype of Malignant Pleural Mesothelioma by Suppressing LSD12021

    • Author(s)
      Wirawan Aditya、Tajima Ken、Takahashi Fumiyuki、Mitsuishi Yoichiro、Winardi Wira、Hidayat Moulid、Hayakawa Daisuke、Matsumoto Naohisa、Izumi Kenta、Asao Tetsuhiko、Ko Ryo、Shimada Naoko、Takamochi Kazuya、Suzuki Kenji、Abe Masaaki、Hino Okio、Sekido Yoshitaka、Takahashi Kazuhisa
    • Journal Title

      Molecular Cancer Research

      Volume: 20 Pages: 127~138

    • DOI

      10.1158/1541-7786.MCR-21-0230

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] NF22021

    • Author(s)
      関戸好孝
    • Organizer
      iMig2021
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] LATS2変異悪性中皮腫に対する新規合成致死遺伝子を標的とした抗腫瘍活性の包括的評価2021

    • Author(s)
      鈴木浩也、向井智美、三井田孝、関戸好孝、村上(渡並)優子
    • Organizer
      第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • [Presentation] BAP1変異悪性中皮腫細胞株におけるCHK2の役割2021

    • Author(s)
      丹下将希、鈴木浩也、三井田孝、関戸好孝、村上(渡並)優子
    • Organizer
      第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • [Presentation] 悪性中皮腫細胞に対する新規TEAD阻害剤の効果の検討2021

    • Author(s)
      赤尾謙、佐藤龍洋、向井智美、平野雅規、関戸好孝
    • Organizer
      第2回日本石綿・中皮腫学会学術集会
  • [Presentation] ロングリードシーケンシングによるヒト中皮腫ゲノム変異の特徴の研究2021

    • Author(s)
      陳イクアン、永江玄太、上田宏生、辰野健二、森下真一、関戸好孝、油谷浩幸
    • Organizer
      第80回 日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 悪性中皮腫において BAP1 変異と合成致死表現型を示す遺伝子の機能解析2021

    • Author(s)
      小林輝星、鈴木浩也、三井田 孝、関戸好孝、村上(渡並) 優子
    • Organizer
      第80回 日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 悪性中皮腫のゲノム異常と細胞特性2021

    • Author(s)
      関戸好孝
    • Organizer
      第48回産業中毒・生物学的モニタリング研究会
    • Invited
  • [Presentation] 隣接細胞への浸潤機構「エントーシス」に関わる新たな分子機序とその役割2021

    • Author(s)
      佐藤龍洋、関戸好孝
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] 悪性中皮腫におけるO-GlcNAc修飾異常を介した腫瘍進展メカニズムの解明2021

    • Author(s)
      向井智美、佐藤龍洋、三城恵美、青木正博、藪田紀一、関戸好孝
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
  • [Book] Malignant mesothelioma Advances in Pathogenesis, Diagnosis, and Treatments2021

    • Author(s)
      Sekido Y
    • Total Pages
      352
    • Publisher
      Springer

URL: 

Published: 2022-12-28  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi