2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development of a new therapeutic modality using YAP1/TAZ inhibitors against malignant mesothelioma
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19H03527
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| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
関戸 好孝 愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学分野, 副所長兼分野長 (00311712)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 龍洋 愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学分野, 主任研究員 (70547893)
向井 智美 愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学分野, 研究員 (10706146)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 悪性中皮腫 / 細胞株 / 分子標的薬 / シグナル伝達系 / 遺伝子変異 / 細胞増殖 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、YAP1/TAZとTEADの結合を阻害する新規TEAD阻害剤（YAP1/TAZ阻害剤）K-975に関する研究を推進した。前年度までに悪性中皮腫細胞株パネルでK-975に対する高感受性群から低感受性群までを明らかにしたが、今年度はK-975に高感受性を示す細胞株4株と低感受性を示す3株、不死化中皮細胞株1株を選択し、その他のYAP1/TAZ阻害剤（Verteporfin、Super-TDU、Peptide17）との薬剤感受性について比較検討した。その結果、K-975はVerteporfinよりも薬剤選択性が高く、Super-TDUやPeptide17よりもより低濃度で腫瘍抑制効果を示すという利点が明らかとなった。
さらに、昨年度樹立に成功したK-975に対する2次耐性を獲得した悪性中皮腫細胞株（2株）のRNAシークエンスを行い、元の感受性株との遺伝子発現の比較検討を行った。その結果、獲得耐性株ではMAPKシグナル伝達系の活性化が認められた。その結果をもとにK-975とMAPK阻害剤の併用投与を行ったところ高度な細胞増殖抑制効果が得られた。
一方、K-975はYAP1/TAZ転写共役因子がTEAD転写因子（TEAD1～4まで4種存在）への結合を阻害するが、4種のTEAD蛋白毎の結合能、YAP1/TAZの結合抑制阻害効果、引いては細胞増殖抑制効果に違いが生じることが予想された。この点を明らかにするために、4つのTEAD分子にFLAG-エピトープをつけたコンストラクトを作成しK-975の添加前後によるTEADの結合蛋白の変化を検討した。その結果、K-975投与によって結合が乖離する蛋白、逆に結合が強化される蛋白が明らかになった。共通して結合が変化する蛋白の中には、オートファジーに関与する蛋白も同定され、K-975の作用にオートファジーの変化が関与する可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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