2019 Fiscal Year Annual Research Report
Multidisciplinary analysis of heterogeneity in autoimmune autonomic ganglionopathy
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19H03549
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
中根 俊成 熊本大学, 病院, 特任教授 (70398022)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 徳典 熊本大学, 病院, 病院教員 (00613530)
佐藤 伸一 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (20215792)
田村 直人 順天堂大学, 医学部, 教授 (20227284)
樋口 理 独立行政法人国立病院機構長崎川棚医療センター(臨床研究部), その他の研究科, 研究員(移行) (50361720)
鈴木 隆二 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 臨床免疫研究室, 室長 (70373470)
坪井 洋人 筑波大学, 医学医療系, 講師 (80580505)
伊原 栄吉 九州大学, 大学病院, 助教 (80612390)
宋 文杰 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (90216573)
川上 純 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (90325639)
佐藤 和貴郎 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 免疫研究部, 室長 (90469990)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 自己免疫性自律神経節障害 / 抗自律神経節アセチルコリン受容体抗体 / 自己抗体 / 自律神経障害 / 自律神経外障害 / 膠原病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
当該年度は自己免疫性自律神経節障害（autoimmune autonomic ganglionopathy, AAG）の臨床像を明確にするための臨床研究の総括に注力した。AAGにおいては広範な自律神経障害を呈することが知られているが、それが全てではない。部分的な自律神経障害を呈する場合もあり、自律神経障害がどのドメインに出現しやすいか、を知ることは臨床的課題であった。またこれまでにわれわれが言及してきたように自律神経外障害の存在についても包括的検討が必要であった。これらを解明するために、本邦においてわれわれが把握している抗自律神経節アセチルコリン受容体（gAChR）抗体陽性AAGの179症例の陳正造解析を行った。その結果、１）自律神経障害は広範ではあるものの特に起立不耐・起立性低血圧や便秘などの下部消化管障害が高頻度、２）自律神経外障害は約80％に確認され、中枢神経系症状（特に脳症状：性格変化、記銘力障害、パーキンソニズム、失調など）、感覚障害（手足のジンジン感）などの症状の存在が確認された（それぞれ33%と45%）。他に内分泌障害（SIADHや無月経など）が15%、自己免疫疾患（シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺疾患など）の併存が30%、腫瘍（肺癌、卵巣腫瘍など）合併が11%と判明、３）抗gAChR抗体はalpha3サブユニットとbeta4サブユニットに対する抗体が存在するが、beta4サブユニットに対する抗体を有するケースの臨床的特徴を解明（発汗障害、上部消化管障害、排尿障害などが高頻度）、４）診断および経過判断のツールとしてMIBG心筋シンチが有用、であることを報告した。
これらに加え、膠原病における自律神経障害の臨床と研究の現況をまとめ、強皮症における消化管運動障害を有する症例の臨床的特徴とバイオマーカー解析の結果を報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
臨床研究については順調に進んでおり、AAGの臨床像に関して1年目で論文化できた。膠原病における自律神経障害についても既に一部は論文化できており、臨床研究については非常に順調である。また動物モデル作成（gAChRによる能動免疫）についても実験を無事に終了できており、論文化にとりかかっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
以下のin vitroでの解析を進めていく。
１）自己抗体サブクラス、エピトープ解析:患者血清・健常対照血清を用いてのルシフェラーゼ免疫沈降、cell-based assayによる抗gAChR抗 体サブクラスの解析を行う。自己抗体のIgGサブクラスの解明は免疫病態として補体の介在があるかどうかを見極める、そして治療手段の解明 に繋がる研究である。抗gAChR抗体の作用によってgAChRが内在化に至るかを検討する。また抗gAChR抗体のエピトープ解析を行う予定である。
２）末梢血リンパ球を用いた解析:「純粋な自律神経障害のみのAAG」、「extra-autonomic manifestationsの併存するAAG」、「膠原病の併存 するAAG」と3群に分け、それぞれの群から最低5症例から末梢血リンパ球を採取し、下記の検討を行う.フローサイトメトリーによるT細胞・ B 細胞分析を行い、T細胞系では制御性T細胞、B細胞系ではplasmablastなど免疫病態に関わるサブセットの変化を調査する。また末梢血リンパ 球より抽出したRNAにて次世代シークエンスによるT細胞・B細胞抗原受容体のレパトアとクローン性を定量的に解析する。
３）パッチクランプを用いた解析:gAChRが発現した細胞を用いて抗体陽性AAG患者血清・健常対照血清・各種薬剤(gAChRのアゴニスト，アン タゴニスト)等を灌流して細胞膜上のチャネル活動を測定し、それぞれの灌流液、特に患者血清での変化を評価する。
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[Journal Article] A comprehensive analysis of the clinical characteristics and laboratory features in 179 patients with autoimmune autonomic ganglionopathy.2020
Author(s)
Nakane S, Mukaino A, Higuchi O, Yasuhiro M, Takamatsu K, Yamakawa M, Watari M, Tawara N, Nakahara KI, Kawakami A, Matsuo H, Ando Y.
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Journal Title
J Autoimmun
Volume: 108
Pages: 102403
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ganglionic Acetylcholine Receptor Antibodies and Autonomic Dysfunction in Autoimmune Rheumatic Diseases.2020
Author(s)
Imamura M, Mukaino A, Takamatsu K, Tsuboi H, Higuchi O, Nakamura H, Abe S, Ando Y, Matsuo H, Nakamura T, Sumida T, Kawakami A, Nakane S
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Journal Title
Int J Mol Sci
Volume: 21
Pages: 1332
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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