2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of a quantification method of seizure susceptibility using brain-wide electrical spatiotemporal dynamics
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19H03550
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
竹内 雄一 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 特任講師 (70588384)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大澤 匡弘 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 准教授 (80369173)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | てんかん / 脳波 / 発作感受性 / バイオマーカー / 機械学習 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
てんかんは脳内に発作感受性（けいれん準備性）が形成されて、発作を繰り返し起こすようになる病態である。てんかんを根治するためには、発作感受性を客観的に評価し、低減・消去する手法を開発する必要がある。しかしこれまで発作感受性の実態は不明であり、その評価が困難であることが根治療法の研究開発を妨げてきた。そこで本研究では、まずてんかんラットにおける全脳の神経活動から発作感受性を説明する脳活動パターンを情報学的手法で抽出・同定し、その程度を発作感受性スコアとして定量化する技術を確立する。次に同定した発作感受性脳活動パターンの解析とその定量法を用いて、発作感受性を低減・消去する手法を探索することを目的とする。初年度は、発作感受性を説明する脳活動パターンの抽出・モデル化をプレリミナリーに達成した。その成果を受け、昨年度はさらに以下の項目を達成した。
1. 発作感受性を説明する脳活動パターンの同定・モデル化：てんかんモデルラットの脳活動を追加取得し、クロススペクトル因子分析法で解析した。この脳領域間の同期性振動（オシレーション）に注目した解析により、発作感受性を説明する脳活動パターンを複数の動物から抽出・同定し、モデル化した。
2. 発作感受性を説明する脳活動パターンモデルの解析：新しいデータセットによってモデルをさらに訓練し、発作感受性の定量化精度を高めた。さらに背側海馬を中心にした発作感受性に特異的な脳活動モデルをプレリミナリーに同定した。
3. 脳活動モデルのバイオマーカーとしての妥当性評価：抽出同定した脳活動モデル群の疾患バイオマーカーとしての妥当性を評価した。即ち当該脳活動パターンと疾患症状との因果関係を検証するため、Loss-Of-Function解析として、当該脳活動パターンを化学遺伝学的操作で抑制することで、スコアおよび行動表現型を修飾可能であることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究遂行に際して重要な技術的課題である「発作感受性（けいれん準備性）を説明する脳活動パターンの抽出・モデル化」を既に達成できているため。さらに当該モデルを用いて、任意の脳活動記録の発作感受性スコアを定量化する技術的基盤を築くことにも成功している。そのため「おおむね順調に進展している」と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は、動物実験の例数追加とクロススペクトル因子分析を継続し、発作感受性脳活動モデルの精度をさらに向上する。次に、発作感受性脳活動モデルのバイオマーカーとしての妥当性および有用性を評価を継続する。さらに経頭蓋集束電気激法等を用いた脳活動介入により発作感受性を低減・消去できるか検討を開始する。
1. 発作感受性を説明する脳活動パターンモデルの解析：複数個体における脳活動記録を用いて、発作感受性脳活動モデルをさらに訓練し、発作感受性の定量化精度を高める。さらに同定したモデルの解析を継続することで、発作感受性に特異的なオシレーションパターン、即ちどの脳領域間で、どの周波数で、どの程度の位相遅延で、どちらの向きに、どの程度の情報量が流れているかを明らかにする。
2. 発作感受性脳活動モデルのバイオマーカーとしての妥当性評価：前項で抽出同定した脳活動モデル群の発作感受性バイオマーカーとしての妥当性を評価する。まず発作感受性脳活動モデル群による各発作感受性スコアと行動表現型（実際の発作感受性）との相関関係を検討する。即ち各スコアにより自発発作を予測できるか検討する。次に発作感受性脳活動と発作感受性との因果関係を検証する。本年度はGain-Of-Function解析として、光遺伝学的操作で発作感受性脳活動パターンの中心的なオシレーションを脳内に人為的に生じた際、自発発作頻度が増えるか検討する。
3. 脳活動介入による発作感受性の低減・消去：独自に開発した経頭蓋集束電気刺激法（ISP法）または脳深部刺激法を用い、発作感受性の中心的なオシレーションパターンに介入することで、発作感受性スコアならびに行動表現型（てんかん発作）を緩解できるか検討する。
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